“原子”、“字節(jié)”、“基因”這三個概念，對應(yīng)著“物質(zhì)”、“信息”與“生物”三大領(lǐng)域，在20世紀(jì)取得了快速發(fā)展。人類基因組大約包括21000至23000個基因，它們在人體生長發(fā)育、細(xì)胞修復(fù)以及功能維持方面起著決定作用。詩人華萊士曾寫道“化零為整，化整為零”。因此只要我們理解最小單元組成就可以把握整體情況。
本書《基因傳》，講述了人們對基因認(rèn)知更新的歷史，是一本視角獨(dú)特的基因科學(xué)史。光量薦書2018年第4期，推薦《基因傳：眾生之源》，作者印度裔美國醫(yī)生、腫瘤專家悉達(dá)多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee），譯者馬向濤博士。
一、孟德爾的豌豆：基因研究的真正開始
早期人們對基因與遺傳的認(rèn)識是模糊的。像“微縮人”的概念，以及亞里士多德提出的父母對胎兒的貢獻(xiàn)分別是“信息”和“材料”等觀點(diǎn)，都只是古人的大膽想象。雖然彼時已經(jīng)認(rèn)識到“生命起源，始于創(chuàng)造”，但在過去的兩千年中，遺傳學(xué)并無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。即使是達(dá)爾文，也僅僅是提出了“泛子微?！钡母拍?。直到孟德爾的發(fā)現(xiàn)，才開啟了基因研究的正確方法。
1843年，孟德爾來到了位于布爾諾的圣托馬斯修道院，并在1847年被任命為神父，并獲得新的教名：格雷戈?duì)枴ぜs翰·孟德爾（Gregor Johann Mendel）。孟德爾在修道院期間一直對生物科學(xué)保持著極大的熱情，于是在當(dāng)?shù)氐膶W(xué)校兼職做老師?？上恢倍紱]有通過教師資格考核，只能做代課老師。在修道院的資助下，孟德爾去維也納讀了大學(xué)。并有幸上了多普勒教授（就是發(fā)現(xiàn)多普勒效應(yīng)的那位科學(xué)家）的物理課。多普勒成了孟德爾的學(xué)術(shù)偶像。
1853年孟德爾從周邊農(nóng)場收集到了34個品系的豌豆進(jìn)行培育，希望能篩選出純種品系。孟德爾發(fā)現(xiàn)了反映純育的不同性狀，比如：種子形狀（圓粒與皺粒）、種子顏色（黃色與綠色）、豌豆花顏色（白色與紫色）、植株高度（高莖與矮莖）等。后來，生物學(xué)家們將這些性狀序列定義為“等位基因”。
孟德爾牧師與他的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)
1857年，孟德爾開始對雜交出來的豌豆進(jìn)行再雜交，構(gòu)建了“雜合體的雜合體”，整個實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了8年。1866年，孟德爾將他的研究整理成了一篇題為《植物雜交實(shí)驗(yàn)》，僅44頁的文章，發(fā)表在了《布爾諾自然科學(xué)協(xié)會學(xué)報(bào)》上。等待這篇劃時代意義論文的命運(yùn)卻是沉默。從1866年到1900年期間，這篇文章僅僅被引用了4次。后來孟德爾升任了修道院的院長，他科學(xué)上的才華被越來越多的行政事務(wù)給淹沒了，直至于1884年辭世。
幸運(yùn)的是，1900年，英國生物學(xué)家威廉·貝特森發(fā)現(xiàn)了孟德爾的論文，大受震驚，立刻就被征服了，并以傳播孟德爾定律為己任。1905年，貝特森自己創(chuàng)造了一個新名詞“Genetics”，也就是遺傳學(xué)（其詞根來源于希臘語“genno”（誕生））。貝特森認(rèn)識到，如果基因確實(shí)是獨(dú)立的信息微粒，那么我們就有可能實(shí)現(xiàn)定向選擇、純化以及操縱這些微粒。我們就可以對優(yōu)良的基因進(jìn)行選擇或者擴(kuò)增，并清除不良基因。
同時，貝特森也認(rèn)識到“人們會自然而然的服從權(quán)利的意志，不久之后遺傳學(xué)將會為人類社會變革提供強(qiáng)大的推動力。”后來席卷歐美的優(yōu)生學(xué)，殘害了不少人的性命，包括美國優(yōu)生學(xué)運(yùn)動中被無辜關(guān)進(jìn)了精神病院并被法院強(qiáng)制執(zhí)行了絕育手術(shù)的卡麗·巴克和納粹德國執(zhí)行的種族清洗計(jì)劃中受害的人。優(yōu)生學(xué)的提出，讓眾生之間在生物學(xué)意義上不再平等。
（另推薦電影《千鈞一發(fā)》，可以了解基因改性人與普通人在倫理上的沖突）
二、定位基因
1907年，哥倫比亞大學(xué)的動物學(xué)教授托馬斯·摩爾根被來訪美國的貝特森宣講的孟德爾的理論所征服。隨后的1910年到1912年，摩爾根與他的學(xué)生對數(shù)以萬計(jì)的果蠅進(jìn)行了雜交實(shí)驗(yàn)。摩爾根發(fā)現(xiàn)一種驚人的模式，某些基因看起來就像是彼此相互“連接”在一起。例如控制白眼的基因與Y染色體如影隨形，密不可分。某種黑體基因與某種特定形狀的翅膀基因緊密相關(guān)。摩爾根提出，基因不會單獨(dú)旅行，相反總是結(jié)伴而出。并且，摩爾根將基因定位在了染色體上。如果把染色體比作一根繩，那么基因就像是穿在上面的一粒粒的珠子。
狄奧多西·多布然斯基是一位烏克蘭裔美國生物學(xué)家。多布然斯基通過捕捉野生的果蠅并在實(shí)驗(yàn)室不同環(huán)境下培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控溫度可以改變原有基因出現(xiàn)的頻率。于是提出了基因型和表現(xiàn)型的概念。而變異顯然是一種常態(tài)，是生物體的某種重要儲備，以備適應(yīng)環(huán)境的變化。而每種變異并無優(yōu)越性可言，只是適應(yīng)不同環(huán)境而已。
然而席卷歐美的優(yōu)生學(xué)和種族主義，其判斷優(yōu)越性的標(biāo)準(zhǔn)又是什么呢？真正的優(yōu)生學(xué)不可能在社會平等出現(xiàn)之前而出現(xiàn)。畢竟流浪、貧困只是社會不公的體現(xiàn)，而不是生物上的遺傳病。讓人恥辱的優(yōu)生學(xué)運(yùn)動在二戰(zhàn)后才慢慢結(jié)束。
1940年，62歲的奧斯瓦爾德·埃弗里確認(rèn)了，光滑型有毒肺炎球菌分離出的細(xì)胞碎片可以將無毒的粗糙型肺炎球菌轉(zhuǎn)染成有毒的光滑型。隨后在科林·麥克勞德和麥克林恩·麥卡蒂的協(xié)助下，三人分離提純感染了光滑型有毒肺炎球菌的細(xì)胞碎片。他們發(fā)現(xiàn)，就是DNA（脫氧核糖核酸）攜帶了遺傳信息，將無毒的粗糙型肺炎球菌變成了有毒的光滑型肺炎球菌。1944年，埃弗里關(guān)于DNA的論文正式發(fā)表，遺傳物質(zhì)基因就位于DNA上?？上?，埃弗里的發(fā)現(xiàn)因受瑞典化學(xué)家艾納·哈馬斯登的排斥而未獲得諾貝爾獎。
遺傳信息被證實(shí)存在于DNA上之后，全球的相關(guān)科學(xué)家都將注意力放在了破譯DNA結(jié)構(gòu)上。最終的勝利者是屬于倫敦國王學(xué)院的女權(quán)主義科學(xué)家羅莎琳德·富蘭克林、莫里斯·威爾金斯（新西蘭人）和劍橋大學(xué)的23歲的詹姆斯·沃森、35歲還沒博士畢業(yè)的弗蘭西斯·克里克。富蘭克林擅長拍攝DNA的衍射照片，重點(diǎn)研究A型DNA（含水量低）。威爾金斯擅長理論卻不擅長DNA合成，重點(diǎn)研究B型DNA（含水量高）。富蘭克林和威爾金斯幾乎在敵對狀態(tài)下開展著各自的工作。年輕的沃森和克里克像玩積木一樣，嘗試憑借自己想象和計(jì)算，搭建出DNA的模型。最終，沃森和克里克在富蘭克林的DNA衍射照片啟示下，天才般的拼積木似的構(gòu)建出了DNA的雙螺旋模型：兩股DNA鏈纏繞在一起構(gòu)建成了雙螺旋結(jié)構(gòu)，直徑23埃，A（腺嘌呤）與T（胸腺嘧啶）配對，C（鳥嘌呤）與G（胞嘧啶）配對。
沃森、克里克與他們的DNA模型
1953年，沃森與克里克在《自然》上發(fā)表了《核酸分子結(jié)構(gòu)：脫氧核糖核算結(jié)構(gòu)》，隨后富蘭克林與戈斯林合作撰文，提供了晶體學(xué)證據(jù)。威爾金斯又從晶體實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了該模型的正確性。1962年，沃森、克里克、威爾金斯因此而獲得了諾貝爾獎。而年僅37歲的富蘭克林不幸于1958年因卵巢癌擴(kuò)散而去世，未能獲獎。
1945年，喬治·比德爾發(fā)現(xiàn)基因可以指導(dǎo)蛋白質(zhì)分子折疊成最終的構(gòu)象，并因此獲得了1958年的諾貝爾獎。此時，從DNA到蛋白質(zhì)之間的具體過程卻還不清楚。弗朗索瓦·雅各布與弗朗西斯·克里克及悉尼·布倫納三人共同認(rèn)為在DNA與蛋白質(zhì)之間存在一定的信使，傳遞翻譯遺傳信息。后來他們證明這位信使就是RNA（核糖核酸）。RNA是單鏈，由A、G、C、U組成。
可是遺傳信息或遺傳密碼究竟是什么？在沃森與克里克看來，單個的堿基（A、C、T、U）所能傳遞的信息有限。生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)則由20種氨基酸構(gòu)成。隨后科學(xué)家們破譯出，由三個堿基組成一個“三聯(lián)體”指向一個氨基酸?？死锟朔Q這種遺傳信息流從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的流程為“中心法則”，遺傳信息不逆流，只能沿此路徑正向流動。當(dāng)然后來證明，也有可以逆流的特例。
至此，基因的秘密似乎越來越清晰了。
三、重組DNA與基因泰克公司的故事
1970年，斯坦福大學(xué)的保羅·伯格和他的學(xué)生戴維·杰克遜，成功地將一段來自細(xì)菌病毒和三個來自大腸桿菌的基因連接到了完整的SV40病毒上。雖然DNA之間的拼接效率極低，但不同物種之間的DNA實(shí)現(xiàn)了連接，卻是重大突破。伯格將這種雜合體稱為“重組DNA”。
加州大學(xué)舊金山分校的赫伯特·博耶和斯坦福大學(xué)斯坦利·科恩教授同樣關(guān)注到了重組DNA。博耶通過純化酶使制備基因雜合體的效率得到了大幅提升，而科恩則分離出了可以輕易地在細(xì)菌中進(jìn)行選擇與擴(kuò)增的質(zhì)粒。1973年2月，博耶與科恩用限制性酶切開兩個細(xì)菌質(zhì)粒，并交換遺傳物質(zhì)，再用連接酶將DNA雜合體封閉，再植入培養(yǎng)皿中的細(xì)菌快速繁殖。改造后的DNA得到了表達(dá)及快速復(fù)制，基因克隆實(shí)現(xiàn)了。
基因泰克公司
1975年的冬天，28歲的風(fēng)險投資人羅布特·斯旺森（之前投資的項(xiàng)目全軍覆沒，已經(jīng)失業(yè)）找到了博耶，原本計(jì)劃聊10分鐘的會談，變成了馬拉松式的長談。兩人約定就DNA技術(shù)成立公司。各自投入500美元，用于創(chuàng)建公司的法律費(fèi)用。隨后斯旺森寫了6頁的商業(yè)計(jì)劃書向老東家凱鵬華盈融了10萬美金。全球第一家生物技術(shù)公司基因泰克成立了。他們推出的第一款產(chǎn)品就是利用重組DNA技術(shù)快速生產(chǎn)胰島素，代替當(dāng)時從動物中提取的低效方式?；蛱┛斯敬螳@成功。現(xiàn)在基因泰克公司（已被羅氏制藥收購）已經(jīng)成為世界上最大的生物技術(shù)研究體。
四、人類基因組計(jì)劃
渡過了早期優(yōu)生學(xué)的錯誤之后，隨著人們對基因認(rèn)知的提升，人們開始針對基因?qū)е碌募膊≌归_系統(tǒng)性科學(xué)研究。像1960年代首次報(bào)道的唐氏綜合征，就是因?yàn)槎嗔艘粭l由300多個基因組成的額外的21號染色體。亨廷頓病是因?yàn)轱@性亨廷頓基因?qū)е?，病人會手舞足蹈直至死于營養(yǎng)不良、癡呆或感染?；蛲蛔兪墙y(tǒng)計(jì)學(xué)上的概念，無關(guān)病理或道德層面。但在常規(guī)評判標(biāo)準(zhǔn)下，很多疾病發(fā)生的源頭都是基因。人類需要對基因進(jìn)行普查。
1989年，美國國立衛(wèi)生研究院牽頭的人類基因組計(jì)劃啟動了。人類基因組計(jì)劃采用逐步克隆法，一點(diǎn)一點(diǎn)一段一段的對基因進(jìn)行測序。這樣可以保證不遺漏，不搞錯順序，當(dāng)然效率是低下的，成本是高昂的。名不見經(jīng)傳的生物學(xué)家克雷格·文特爾厭倦了效率低下的測序方式和權(quán)力斗爭，離開了國立研究院，成立了自己的私人基因測序機(jī)構(gòu)The Institute for Genomic Research，簡稱TIGR。隨后文特爾又成立了Celera公司。文特爾采用鳥槍測序法，將DNA打斷成片段，同時對不同的片段進(jìn)行測序，之后再將之按順序拼接起來。這種方法效率明顯比逐步克隆法要高很多，當(dāng)然出錯的概率也要高。但在認(rèn)知基因組的早期階段，鳥槍測序法還是取得了巨大成功。
2000年6月26日，克林頓總統(tǒng)在白宮接見了文特爾和柯林斯（當(dāng)時的人類基因組計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)者），并對外宣布人類基因組初步測序首戰(zhàn)告捷。事實(shí)上無論是Celera公司還是人類基因組計(jì)劃當(dāng)時都沒有真正完成測序。
五、基因調(diào)控、基因治療、基因診斷、基因編輯
雖然現(xiàn)在我們已經(jīng)完成了基因組測序，但我們對基因的認(rèn)知及其作用機(jī)制還是不清晰的。比如某些基因的開啟與關(guān)閉，如SRY基因調(diào)控人的性別的基因。荷蘭二戰(zhàn)期間冬日饑荒中懷孕生出來的小孩，長大后具有較高的配胖綜合癥和心臟病發(fā)病率?；蛩坪蹙哂杏洃浀葐栴}。
基因治療，就是將基因?qū)肴梭w或細(xì)胞用來矯正遺傳缺陷，特別是單基因決定的疾病?；蛑委熓亲饔脧?qiáng)大的全新醫(yī)療技術(shù)手段，但道路依然是坎坷的。1999年，患有OTC基因缺陷（OTC基因突變后，導(dǎo)致分解蛋白質(zhì)的鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的缺失）的杰西接受了基因治療，然而當(dāng)攜帶著OTC基因的病毒載體涌入杰西的肝臟后，引發(fā)了過免疫反應(yīng)，四天后杰西被宣布腦死亡。
基因診斷，即通過測序基因去預(yù)測一個人臨渙疾病的風(fēng)險，甚至預(yù)估壽命。似乎也遇到了技術(shù)和倫理上的挑戰(zhàn)。即使存在某種致病基因，并不一定會導(dǎo)致某種疾病的發(fā)生。此時，需要我們做出選擇是否要做一個預(yù)生存者，即在知道生命評估預(yù)期的情況下生存。
而近幾年興起的基因編輯，特別是以加州大學(xué)伯克利分校的珍妮弗·杜德娜教授與伊曼紐爾·卡彭蒂耶提出的CRISPR基因編輯方法，似乎為改造基因提供了切實(shí)可行的工具。但此時出現(xiàn)了倫理問題。2015年春季，包括珍妮弗·杜德娜在內(nèi)的眾多科學(xué)家在人類基因編輯國際峰會上簽署了一項(xiàng)聯(lián)合聲明，他們呼吁暫?；蚓庉嬇c基因改造技術(shù)在臨床領(lǐng)域，特別是在人類胚胎干細(xì)胞中應(yīng)用。問題的癥結(jié)在于不是基因解放（擺脫疾?。┒腔蛟鰪?qiáng)（擺脫人類基因組編碼的形式與命運(yùn)）。
加州大學(xué)伯克利分校Enbo Ma教授
（光量資本在4月份于硅谷舉辦的硅谷深科技與亞洲市場論壇上，有幸邀請到了杜德娜教授實(shí)驗(yàn)室的Enbo Ma教授為我們分享了CRISPR基因編輯技術(shù)）
六、人類遺傳學(xué)的三大挑戰(zhàn)
現(xiàn)在人類遺傳學(xué)還面臨著三項(xiàng)挑戰(zhàn)。其中第一項(xiàng)就是辨識人類基因組中信息編碼的確切本質(zhì)。人類基因組中有32億個堿基對，其中參與蛋白質(zhì)編碼的基因只有不到3%，剩余的基因包括可以構(gòu)建成成千上萬的RNA的堿基對，他們的功能到底是什么呢？第二項(xiàng)挑戰(zhàn)就是基因組中各個元件的作用機(jī)制，在時間、空間上，在人類胚胎發(fā)育、生理功能、生物屬性上是如何調(diào)控的。就像我們發(fā)現(xiàn)了一堆的數(shù)字，但是我們還不知道乘法口訣一樣。第三項(xiàng)挑戰(zhàn)就是如何定向的改變基因組的能力，局部的改變會不會引起蝴蝶效應(yīng)，甚至系統(tǒng)性崩塌。這即受制于我們的生物技術(shù)本身，也受制于倫理。
筆者在閱讀完此書后，有幸與本書的中文譯者馬向濤博士取得了聯(lián)系。馬博士認(rèn)為基因技術(shù)是未來發(fā)展的重要方向，但在臨床應(yīng)用上，還要遵循臨床的科學(xué)規(guī)律，不是一蹴而就的。
光量薦書，2018年第4期推薦《基因傳：眾生之源》給大家，愿大家可以通過此書了解基因，了解生命的本質(zhì)。
