（轉(zhuǎn)自：百時(shí)美施貴寶中國（Bristol-Myers-Squibb））
一場(chǎng)舉世矚目的“世紀(jì)同框” 不論是一言不合就發(fā)糖的CP同框，“姐妹情深”的塑料同框，還是“狹路相逢，終不能幸免”的活久見同框，身處娛樂至死的時(shí)代，說已經(jīng)見慣了各種同框畫面確實(shí)不為過。但在2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)名單上的這場(chǎng)“世紀(jì)同框”，卻依然令整個(gè)世界為之矚目。 來自美國的詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）教授和來自日本的本庶佑（Tasuku Honjo）教授，這兩名科學(xué)家的跨洋“合體”，絕非為了組CP博大眾眼球，而是由于他們多年來在腫瘤免疫學(xué)上的開拓性貢獻(xiàn)和原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了免疫學(xué)研究的進(jìn)程，促使了癌癥治療領(lǐng)域革命性新藥的問世。1 擁有涉及CTLA-4阻斷劑治療用途專利、被稱為“CTLA-4抗體”之父的Allison教授，對(duì)腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)主要包括了：率先提出免疫檢查點(diǎn)的概念、最早在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明CTLA-4對(duì)免疫細(xì)胞T細(xì)胞具有“剎車”功能，對(duì)其進(jìn)行“阻擊”，就能解除T細(xì)胞受到的束縛，從而全力對(duì)抗癌細(xì)胞。 作為利用PD-1/PD-L1抗體進(jìn)行免疫治療的專利發(fā)明人，Honjo教授的貢獻(xiàn)主要是首次發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)PD-1是激活免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的誘導(dǎo)基因，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 默默無聞地在實(shí)驗(yàn)室里“潛水”多年的腫瘤免疫治療，終于在諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)臺(tái)上，喜提“官方獎(jiǎng)?wù)隆保琒lay全場(chǎng)！ 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獎(jiǎng)?wù)?，上有醫(yī)學(xué)之神，手執(zhí)一本打開之書，正自巖石間收集泉水，為身側(cè)病中少女解渴。獎(jiǎng)?wù)律峡汤∥模g為“新的發(fā)現(xiàn)使生命更美好”。 是重大突破還是“圈地自萌”？ 盡管免疫療法如今大放異彩，但當(dāng)時(shí)間倒流回三十余年前，情況卻大相徑庭。 大凡新思路、新理論“初現(xiàn)江湖”，大多都還只是個(gè)“病嬌柔弱身”，脆弱有如溫室里的花朵。一出場(chǎng)就自帶BGM效果的，畢竟少之又少。 免疫療法也不例外，其實(shí)早在1996年，在加州大學(xué)伯克利分校的Allison教授就首次把免疫檢查點(diǎn)阻斷的新思路帶到了這個(gè)世界，他的團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室里開發(fā)的“抗CTLA-4”，在小鼠體內(nèi)抑制腫瘤取得了突破性的研究成果。 可在當(dāng)時(shí)，免疫療法這枚超級(jí)“萌新”的誕生并沒有得到大多數(shù)人的祝福，反而遭到了來自多方的質(zhì)疑——“過于激進(jìn)”、“太玄了”、“試驗(yàn)證據(jù)不夠充分”……質(zhì)疑的聲浪一浪接一浪。 免疫療法儼然陷入了“圈地自萌”的境地，鮮少有人理會(huì)。 不因非議，而被定義 而對(duì)于心懷信念的科學(xué)家來說，免疫療法的這場(chǎng)發(fā)現(xiàn)之旅，無論有多艱難、遭受多少非議，都battle不過“追求真理”的決心！ 在“杠精”質(zhì)疑中仍未輕言放棄的Allison教授并不孤單。 在太平洋彼岸，與Allison教授冥冥之中遙相呼應(yīng)的正是來自日本京都大學(xué)的Honjo教授。作為“檢查點(diǎn)阻斷”理論的忠實(shí)擁躉，Honjo教授和他的團(tuán)隊(duì)早在1992年就克隆到了PD-1分子。他們后續(xù)的研究表明，PD-1和CTLA-4類似，如果CTLA-4抗體能激活人體免疫系統(tǒng)里T細(xì)胞的抗腫瘤活性，那么PD-1抗體應(yīng)該也能達(dá)到同樣的效果！ 另一位和免疫療法“相逢何必曾相識(shí)”的則是陳列平教授。PD-1在癌癥治療上的應(yīng)用絕對(duì)少不了他。陳列平教授和他的團(tuán)隊(duì)在1999年“揪”出了腫瘤的“幫兇”PD-L1（當(dāng)時(shí)被稱為B7-H1）——這個(gè)“幫兇”詭計(jì)多端，“陷害”免疫系統(tǒng)里的戰(zhàn)斗部隊(duì)T細(xì)胞，幫助腫瘤細(xì)胞瞞天過海，助其行兇作惡。在一項(xiàng)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)里，陳列平教授和他的團(tuán)隊(duì)證明了靶向PD-L1的抗體，可以阻止T細(xì)胞繼續(xù)受害！陳列平教授課題組在論文的摘要中富有前瞻性地寫道，“這些發(fā)現(xiàn)可能帶來基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法?！?/p> 馬逢伯樂，日行千里 1999年，腫瘤免疫療法漫長的“水逆期”終于盼到了破冰的機(jī)會(huì)——一心研發(fā)CTLA-4抗體的Allison教授與彼時(shí)“身懷絕技”（擁有在小鼠體內(nèi)開發(fā)人源抗體這項(xiàng)獨(dú)特技術(shù)）的Medarex公司達(dá)成協(xié)議，開始著力研發(fā)針對(duì)CTLA-4的抗體藥物。 2005年，在日本四處碰壁的Honjo教授，也正式和Medarex“結(jié)盟”，開始推動(dòng)PD-1抑制劑的研發(fā)。 2009年，百時(shí)美施貴寶（BMS）正式接過Medarex的“接力棒”。擁有了Honjo專利的獨(dú)占實(shí)施許可 —— Honjo專利（在美國、歐洲、日本獲得專利）涵蓋了PD-1抗體在癌癥治療中的使用。 此外，BMS還擁有Allison專利的獨(dú)占實(shí)施許可—— Allison專利涵蓋了CTLA-4抗體在癌癥治療中的使用。 至此，曾長年不被看好的腫瘤免疫治療插上了“翅膀”：更多的研發(fā)投入、更強(qiáng)的技術(shù)支持、更聚焦的創(chuàng)新研發(fā)方向，腫瘤免疫治療的研發(fā)需求，BMS通通都安排上了！腫瘤免疫治療不再是圈地自萌地自說自話，而是裝上了加速器，走上了高速開發(fā)的日常 —— ?2011年， Yervoy?（ipilimumab，伊匹木單抗注射液）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的CTLA-4抗體藥物。 ?2014年，Opdivo?（nivolumab，納武利尤單抗注射液）在日本獲批，成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑。 ?2015年，Yervoy? （ipilimumab，伊匹木單抗注射液）聯(lián)合Opdivo?（nivolumab，納武利尤單抗注射液）治療方案獲美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)也是目前唯一獲批的免疫腫瘤聯(lián)合治療方案。 ?2018年6月15日，Opdivo?（歐狄沃?）（nivolumab，納武利尤單抗注射液）被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)在中國獲批的免疫腫瘤治療藥物。 ?2018年10月1日，詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）教授和本庶佑（Tasuku Honjo）教授憑借其在腫瘤免疫治療方面所作出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1他們的研究成果促成了Yervoy? （ipilimumab，伊匹木單抗注射液）和Opdivo? （nivolumab，納武利尤單抗注射液）的開發(fā)。 從不搞花式炫技、亦不拼土味情話博眼球，回望腫瘤免疫治療一路披荊斬棘的歷程，是科學(xué)家們和研發(fā)團(tuán)隊(duì)幾十年如一日的低調(diào)和孜孜求是的努力，是每一步都“來真的”。 *Yervoy?（ipilimumab，伊匹木單抗注射液）尚未在中國獲批。 ________________ Reference: 1． Press release:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org.Nobel Media AB 2018. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
