中國(guó)1類腫瘤新藥盤點(diǎn)：風(fēng)云再起

國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)之前在大家印象中一直都是乏善可陳，而伴隨2008經(jīng)濟(jì)危機(jī)科研人才規(guī)模回歸浪潮和2015年后一攬子新藥鼓勵(lì)政策的頒布，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)已經(jīng)初具成效。時(shí)來天地皆同力，近十幾年開始陸續(xù)涌現(xiàn)一批研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁的公司：恒瑞、正大天晴、復(fù)星、百濟(jì)神州、貝達(dá)、信達(dá)、君實(shí)……成為了國(guó)內(nèi)研發(fā)的中流砥柱。

腫瘤，憑借錯(cuò)綜復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，老齡化時(shí)代下的高發(fā)病率、死亡率，儼然成為了市場(chǎng)研發(fā)的焦點(diǎn)，市場(chǎng)的新寵，誕生了伊馬替尼、曲妥珠單抗、opdivo、keytruda等超級(jí)重磅炸彈。

作為研發(fā)的C位領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)1類腫瘤新藥成果同樣也是碩果累累，尤其是2018年更是上市了四個(gè)1類腫瘤新藥，為國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)揚(yáng)眉吐氣了一把！借此良機(jī)，本文也盤點(diǎn)一下在此階段在本土上市的1類腫瘤新藥（再鼎醫(yī)藥在香港上市的尼拉帕利未加入進(jìn)去）。

?？颂婺崾怯韶愡_(dá)公司研發(fā)的一代EGFR抑制劑，于2011年6月7日獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。

21世紀(jì)初期，新藥研發(fā)在國(guó)內(nèi)基本上處于無人問津的地步，資本偏頗于仿制藥，創(chuàng)新新藥受制于政策、市場(chǎng)的影響，遲遲沒有找到萌發(fā)的土壤。

從分子設(shè)計(jì)角度來看，?？颂婺峥芍^是me too改造的典型：改動(dòng)少；維持原有骨架；規(guī)避專利，僅僅對(duì)于羅氏公司的厄洛替尼進(jìn)行了閉環(huán)。雖然在臨床療效上，活性非劣效于厄洛替尼，但是?？颂婺嵩趪?guó)內(nèi)市場(chǎng)獲得了史無前例的成功，被譽(yù)為中國(guó)新藥的“二彈一星”。作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)腫瘤靶向藥物，?？颂婺岬臋M空出世，迎合了時(shí)代的潮流，也改變了市場(chǎng)對(duì)于新藥研發(fā)的偏見：做新藥在中國(guó)也可以獲得巨大的成功，也造就如今百億身價(jià)的貝達(dá)公司。

2017年，埃克替尼銷售額為10.26億元，雖然?？颂婺嵩谶M(jìn)入醫(yī)保目錄兩度降價(jià)以維持市場(chǎng)，但是隨著一代EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼專利到期和近期4+7采購帶來的沖擊，市場(chǎng)會(huì)進(jìn)一步下滑。

因此，貝達(dá)公司也希望擴(kuò)展其他適應(yīng)癥來緩解市場(chǎng)的沖擊：2015年3月，貝達(dá)以2類新藥提交埃克替尼乳膏的臨床申請(qǐng)，用于銀屑病治療。針對(duì)銀屑病的研究目前在國(guó)內(nèi)處于臨床II期階段，在澳洲I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。

此外，貝達(dá)公司的二代ALK抑制劑愛莎替尼也被看重為下一個(gè)“埃克替尼”，目前已經(jīng)進(jìn)入了III期，有望在明年上市。臨床與克唑替尼的頭對(duì)頭研究也是優(yōu)勢(shì)明顯，不過最大未來市場(chǎng)最大的對(duì)手莫過于今年羅氏在中國(guó)強(qiáng)勢(shì)上市的阿來替尼。

現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)新藥審批對(duì)于臨床試驗(yàn)效果愈發(fā)看重、簡(jiǎn)單改造規(guī)避專利難度日益困難，類似?？颂婺岬妮x煌也很難再現(xiàn)。

阿帕替尼是恒瑞公司研發(fā)的第一個(gè)腫瘤新藥，通過選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2），阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成。該藥于適2014年10月，獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性胃癌。

胃癌的惡性腫瘤發(fā)病率為第五名，但在我國(guó)發(fā)病率僅次于肺癌，是當(dāng)之無愧的窮人癌癥。因此胃癌藥物在全球腫瘤藥物研發(fā)上并不太受待見，多為針對(duì)于血管生成和表皮生長(zhǎng)因子的單抗，整體生存期短。

阿帕替尼對(duì)胃癌的臨床III期（NCT01512745）結(jié)果于第50屆ASCO會(huì)議上公布，結(jié)果顯示在阿帕替尼和安慰劑組中，按全分析集人群分析中位OS分別為6.5個(gè)月和4.7個(gè)月，按完成方案分配人群分析中位置分別為7.6個(gè)月和5個(gè)月，臨床療效顯著。相較于價(jià)格高昂的單抗而言，小分子化藥阿帕替尼對(duì)于國(guó)人來說則更像是雪中送炭。

恒瑞的阿帕替尼的成功上市，也彰顯出了國(guó)內(nèi)研發(fā)一哥的實(shí)力。4年之后，恒瑞又上市了乳腺癌藥物吡咯替尼，同時(shí)多個(gè)藥物進(jìn)入了臨床III期、上市申請(qǐng)階段，可謂是春風(fēng)得意。

西達(dá)本胺是深圳微芯生物研發(fā)的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，于2014年12月23日獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的治療。

HDAC是細(xì)胞表觀遺傳關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶，一般情況下,組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。而腫瘤細(xì)胞能夠過度表達(dá)HDAC，導(dǎo)致組蛋白去乙酰化作用增強(qiáng)。

西達(dá)本胺作為全球第三個(gè)HDAC抑制劑，有著全新的結(jié)構(gòu)母核結(jié)構(gòu)，有別于前兩個(gè)抑制劑（衍生于六亞甲基二乙酰胺(HMBA)，最初由DMSO溶液體外抗腫瘤而被發(fā)現(xiàn)）的母核。它的成功上市可謂是實(shí)至名歸，不再依靠簡(jiǎn)單的me too改造，而是能夠自己獨(dú)立完成新藥的研發(fā)工作。

不滿足PTCL這個(gè)孤兒藥適應(yīng)癥，深圳瞄準(zhǔn)了更大的市場(chǎng)-乳腺癌，開展用于治療ER陽性/HER2陰性的晚期乳腺癌患者，目前處于臨床三期階段。結(jié)果在2018年ESMO會(huì)議公布，西達(dá)本胺組合療法與依西美坦內(nèi)分泌療法相比，能夠顯著提高患者的PFS。西達(dá)本胺組PFS為7.4個(gè)月，活性對(duì)照組為3.8個(gè)月，抵達(dá)主要研究終點(diǎn)。

微芯和貝達(dá)公司發(fā)跡史有相似之處，都是海外科學(xué)家回國(guó)創(chuàng)業(yè)的公司，依靠一個(gè)新藥的上市而崛起于混沌初開之時(shí)，成為了各自領(lǐng)域的佼佼者，同樣他們的成功也激勵(lì)著國(guó)內(nèi)研發(fā)的同行。

安羅替尼由Advenchen Laboratory和正大天晴合作開發(fā)，于2018年5月8日獲中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，由正大天晴上市銷售，商品名為?？删S^?，三線用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

安羅替尼作用于 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，安羅替尼是目前晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成靶向藥物中僅有的單藥有效的口服制劑，而且不良反應(yīng)較輕，患者耐受性良好。

2018年5月份在醫(yī)藥圈沸沸揚(yáng)揚(yáng)的安羅替尼，自問世以后迅速成為了國(guó)內(nèi)三線NSCLC的佼佼者，獲得了醫(yī)生和患者的一致好評(píng)。市場(chǎng)表現(xiàn)上，安羅替尼憑借臨床療效的巨大優(yōu)勢(shì)和國(guó)家對(duì)于新藥的扶持，成為了國(guó)內(nèi)放量最快的藥物，僅僅五個(gè)月后就被納入了國(guó)家醫(yī)保目錄，降價(jià)45%，市場(chǎng)份額進(jìn)一步擴(kuò)大，有望在年底突破10億元的大關(guān)。

正大天晴還積極開展多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，試圖納入更多的適應(yīng)癥，憑借不俗的臨床療效，目前已經(jīng)獲得了三個(gè)適應(yīng)癥：

2018年9月，CDE承辦安羅替尼新適應(yīng)癥（軟組織肉瘤）的上市申請(qǐng)。

2018年11月，鹽酸安羅替尼膠囊用于小細(xì)胞肺癌新適應(yīng)癥的申請(qǐng)獲CDE受理，這是該藥在中國(guó)的第三個(gè)新適應(yīng)癥。

平滑肌肉瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣瘤、晚期胃腺癌等多個(gè)適應(yīng)癥也進(jìn)入了臨床II、III階段。

國(guó)際化的視野，海內(nèi)外同步開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，臨床療效的突破，適應(yīng)癥斬獲最多的腫瘤新藥，安羅替尼不愧為目前階段最成功的新藥。

作為國(guó)內(nèi)的研發(fā)一哥——恒瑞公司，家底殷實(shí)，上市了阿帕替尼僅4年后，又憑借吡咯替尼的上市，在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界再起波瀾，贏得了業(yè)界人士的嘖嘖稱贊。

吡咯替尼屬于泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時(shí)拮抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，由于其在乳腺癌臨床上巨大的優(yōu)勢(shì)，僅憑II期臨床試驗(yàn)在中國(guó)獲批上市用于HER2陽性晚期乳腺癌的靶向治療。

2017年恒瑞公司在SABCS公布了II期臨床試驗(yàn)結(jié)果3：在針對(duì)治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗,且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過二線的乳腺癌患者，馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%, mPFS為18.1個(gè)月）,與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為 57.1%，mPFS為7.0個(gè)月）相比，生存期顯著延長(zhǎng)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P<0.0001)，患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降63.7%(HR=0.363)，且耐受性良好。吡咯替尼臨床巨大的優(yōu)勢(shì)，也讓其在乳腺癌市場(chǎng)聲名在外，俘獲了“口服赫賽汀”的美譽(yù)。

和記黃埔研發(fā)的呋喹替尼于2018年9月被中國(guó)NMPA獲準(zhǔn)上市，單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

結(jié)直腸癌是我國(guó)發(fā)病率第三高的腫瘤，和群雄并起、重磅頻出的肺癌和乳腺癌不一樣，結(jié)直腸癌藥物領(lǐng)域卻顯得有些青黃不接，整體治療情況不佳，連在其他多個(gè)領(lǐng)域縱橫捭闔的PD-1抑制劑都有點(diǎn)乏力，沒有取得重大突破，一線用藥大多數(shù)是氟尿嘧啶類、奧沙利鉑等化療藥物，二線多為針對(duì)于VEGF、EGFR的生物單抗，三線耐藥后基本屬于空白階段。

呋喹替尼通過強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1、2、3，能夠限制腫瘤新血管的生成，高效、低毒、適合聯(lián)合用藥是呋喹替尼區(qū)別于其他已獲批的小分子VEGFR抑制劑的優(yōu)良特性，有望成為全球同類最佳的能夠治療多種實(shí)體瘤的VEGFR抑制劑。

不過18年11月呋喹替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FALUCA）結(jié)果有些差強(qiáng)人意，與安慰劑相比，呋喹替尼在所有次級(jí)終點(diǎn)顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，不過主要研究終點(diǎn)OS未顯示顯著增加。對(duì)于呋喹替尼來說，想要在anti-VEGF治療中脫穎而出，未來還任重道遠(yuǎn)。

特瑞普利單抗是上海君實(shí)公司開發(fā)的一種人源化PD-1單克隆抗體，于2018年12月17日，特瑞普利單抗注射液的上市申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。在國(guó)內(nèi)四家PD-1單抗申請(qǐng)爭(zhēng)斗戰(zhàn)中奪得頭籌，成為首個(gè)在中國(guó)上市的本土PD-1單抗，也是近幾年國(guó)內(nèi)腫瘤上市新藥唯一的生物藥。

今年P(guān)D-(L)1單抗在醫(yī)藥界大火特火，存在感爆棚，BMS公司的opdivo和默沙東公司的Keytruda相繼在國(guó)內(nèi)上市，還打破了進(jìn)口新藥在國(guó)內(nèi)上市最快的速度，與此同時(shí)公布的國(guó)內(nèi)價(jià)格也是全球最低，可謂是誠(chéng)意滿滿。年底，PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫更是不負(fù)眾望拿下了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

PD-(L)1單抗的優(yōu)勢(shì)一言以蔽之，就是一旦奏效能夠長(zhǎng)期存活，不過缺點(diǎn)也非常明顯，在大部分腫瘤單藥使用，應(yīng)答率不高，除個(gè)別腫瘤外：黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。

因此，國(guó)內(nèi)藥企往往選擇了這幾類適應(yīng)癥作為首選，以此來提高審批速度，盡快進(jìn)入國(guó)內(nèi)PD-(L)1單抗市場(chǎng)。除這次君實(shí)的黑色素瘤外，百濟(jì)神州、恒瑞、信達(dá)遞交的上市申請(qǐng)都是霍奇金淋巴瘤，不過這兩類適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額都不會(huì)太大，決成敗的更多的是肺癌、肝癌、胃癌等大適應(yīng)癥的臨床療效。