Kura Oncology是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于腫瘤學(xué)精準(zhǔn)藥物的開發(fā)。近日，該公司公布了新型靶向抗癌藥tipifarnib新的研究發(fā)現(xiàn)，確定了胰腺癌患者中CXCL12表達與tipifarnib治療臨床受益之間的潛在關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果在美國舊金山舉行的2019屆胃腸道癌癥研討會上公布，詳情點擊：Patient reported abdominal pain as a surrogate of the clinical benefit of tipifarnib in pancreatic cancer patients.
tipifarnib已被證實能下調(diào)CXCL12，并且先前報道的數(shù)據(jù)支持tipifarnib作為CXCL12/CXCR4通路抑制劑。目前已知，在胰腺癌、肺癌和食管-胃癌患者中，CXCL12表達水平的升高是一個不良預(yù)后因素。
具體到胰腺癌，CXCL12呈現(xiàn)高水平表達的腫瘤可能通過吸引疼痛抑制性Schwann細胞減輕腹部疼痛，從而逃避早期診斷。
為了研究CXCL12表達與胰腺癌患者臨床獲益之間的潛在關(guān)聯(lián)，Kura公司對INT-11研究進行了回顧性分析，該研究是一項隨機、安慰劑對照III期研究，在晚期胰腺癌患者中開展，將吉西他濱聯(lián)合tipifarnib與吉西他濱聯(lián)合安慰劑進行了比較。
該研究共入組了688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究開始時沒有出現(xiàn)腹痛。
盡管在整個研究群體中沒有觀察到生存差異，但在tipifarnib聯(lián)合吉西他濱治療組中在研究開始時沒有報告患者報告的腹痛與較高的中位生存期有關(guān)（10.2個月 vs 5.9個月，HR=0.52，p＜0.0001），而安慰劑聯(lián)合吉西他濱治療組沒有觀察到顯著差異（6.0個月 vs 6.1個月），該數(shù)據(jù)提示沒有腹痛可能是tipifarnib治療胰腺癌臨床獲益的替代性指標(biāo)。
此外，淋巴結(jié)疾病或遠端轉(zhuǎn)移局限于肝臟的胰腺癌患者，也更有可能從tipifarnib治療中獲得臨床受益。在67例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（2.8個月 vs 8.2個月，HR=0.46，p=0.01）和233例僅肝臟轉(zhuǎn)移患者（6.8個月 vs 5.0個月，HR=0.7，p=0.02）中觀察到顯著的臨床受益。胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)表達高水平的CXCL12。
通過分析來自腫瘤基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，Kura公司還發(fā)現(xiàn)高CXCL12表達與胰腺腫瘤低KRAS突變等位基因頻率（≤5%，約占胰腺癌患者的30%）之間存在關(guān)聯(lián)，這可能有助于識別腫瘤過度表達CXCL12的患者。
tipifarnib分子結(jié)構(gòu)式 圖片來源：Wikipedia
Kura公司腫瘤學(xué)開發(fā)負責(zé)人兼首席醫(yī)療官Antonio Gualberto表示，“我們對這些結(jié)果感到非常鼓舞，我們相信這些結(jié)果支持tipifarnib在胰腺癌中的開發(fā)。在2018年12月，我們提供了外周T細胞淋巴瘤的前瞻性概念驗證數(shù)據(jù)，我們相信這些數(shù)據(jù)證實了我們對tipifarnib作為淋巴瘤和急性髓性白血病中CXCL12途徑抑制劑的初步觀察。
本研究將tipifarnib的治療潛力擴展到胰腺癌，我們打算探索進一步開發(fā)tipifarnib用于胰腺癌及其他表達CXCL12的血液學(xué)和實體腫瘤適應(yīng)癥的機會?！?/span>
tipifarnib是Kura公司的先導(dǎo)藥物，這是一種強效、高度選擇性的法尼基化抑制劑。法尼基化是一個關(guān)鍵的細胞信號傳導(dǎo)過程，與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。
此前，tipifarnib已在超過5000例癌癥患者中進行了研究，在特定患者亞組中表現(xiàn)出了令人信服和持久的抗癌活性，但之前尚未確定該藥在一系列不同臨床適應(yīng)癥中活性的分子作用機制，包括攜帶突變HRAS的鱗狀腫瘤以及不懈怠突變HRAS的淋巴、骨髓和實體腫瘤。
利用下一代測序技術(shù)的進展以及有關(guān)癌癥遺傳學(xué)和腫瘤生物學(xué)的新信息，Kura公司正在尋找最有可能從tipifarnib治療中獲益的患者。
在2018年12月，Kura公司報告了tipifarnib對復(fù)發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者進行的II期研究的結(jié)果，包括CXCL12表達與臨床獲益之間的顯著相關(guān)性。除了tipifarnib之外，Kura公司管線中還包括一種ERK抑制劑KO-947和一種menin-MLL抑制劑KO-539。
參考文獻：Kura Oncology Reports Clinical Activity of Tipifarnib in Subsets of Pancreatic Cancer Associated with High CXCL12 Expression
