1月31日，強生(Johnson & Johnson)旗下的楊森(Janssen)公司與MeiraGTx開展戰(zhàn)略合作，開發(fā)和商業(yè)化遺傳性視網膜疾病(IRDs)基因療法，包括由CNGB3或CNGA3突變引起的色盲癥(ACHM)和X連鎖視網膜色素變性(XLRP)候選產品。
基于此，MeiraGTx將在收盤時獲得1億美元的現金作為預付款，并且有資格獲得額外付款以實現與其CNGB3、CNGA3和XLRP計劃相關的開發(fā)和銷售里程碑，最高達3.4億美元，以及20％年度凈銷售額的非授權特許權使用費。并且楊森已同意為這些計劃的所有臨床開發(fā)和商業(yè)化成本提供資金。
研究、制造伙伴關系
此外，兩家公司正在進行一項研究合作，涵蓋MeiraGTx的IRD臨床前項目。其中的很大一部分成本也將由楊森支付，并且在美國FDA批準研究性新藥(IND)申請時，楊森有權選擇參加(opt-in)此研究合作的計劃。楊森將在選擇加入后為所有臨床開發(fā)和商業(yè)化成本提供資金，MeiraGTx將從這次合作中獲得商業(yè)化產品的年度凈銷售額的選擇付款、開發(fā)里程碑和未發(fā)行版權使用費。
兩家公司也正在進行研究合作，以進一步開發(fā)AAV制造技術，并將分擔這項研究合作的成本。
楊森研發(fā)部，全球心血管與代謝治療負責人James List博士說道：“楊森很高興通過增加創(chuàng)新資產來擴大我們的產品組合，這些資產有可能改善視力，或防止目前尚無治療方案的遺傳性視網膜疾病進展為失明”。
MeiraGTx總裁兼首席執(zhí)行官Alexandria Forbes博士表示：“我們非常高興能與楊森合作，楊森是全球創(chuàng)新和創(chuàng)造新藥的領導者。通過將楊森廣泛的臨床、監(jiān)管和商業(yè)專業(yè)知識以及全球影響力與MeiraGTx在基因治療開發(fā)和制造方面的豐富經驗相結合，我們的目標是加速開發(fā)潛在的IRDs基因療法，以滿足全球患者的需求。”
這是兩家公司的第二次合作，去年10月開展的第一項研究合作也同樣吸引眼球，MeiraGTx同意使用其專有的核糖開關(riboswitch)技術，設計編碼來自楊森的專有基因序列的可調節(jié)基因療法。
以MeiraGTx的基因調控平臺為中心，該平臺將基因表達的開/關開關整合到基因治療載體中，然后可以使用小分子激活，從而根據患者的需要和治療的劑量要求打開和關閉基因療法。根據MeiraGTx，覆蓋基因表達空間調節(jié)的時間控制有可能增加基因治療的效用和靈活性。
這是楊森迄今為止在基因治療方面的最大投資。一年前，2018年1月，它與賓夕法尼亞大學合作，開發(fā)針對阿爾茨海默病的基因療法。
致力眼科基因療法，樹立龍頭標桿
MeiraGTx致力于開發(fā)IRDs基因療法，目前有三個正在進行的相關臨床項目，均處于I/II期試驗，第四個項目預計將于2019年上半年進入臨床開發(fā)。
AAV-CNGB3
AAV-CNGB3用于治療由CNGA3基因突變引起的色盲癥(ACHM)患者，通過視網膜下注射遞送至眼后部的視錐細胞受體。
AAV-CNGB3獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，FDA的罕見兒科疾病認定和快速通道指定以及EMA的PRIME認定。
目前，MeiraGTx正在成人和兒科患者中進行AAV-CNGB3的I/II期臨床試驗(NCT03001310)，迄今已有14名患者接受治療，分別在3個劑量遞增組中治療了11名成年患者，并且在研究的延伸期中治療了3名兒科患者。
AAV-CNGA3
與AAV-CNGB3類似，AAV-CNGA3也是用于治療ACHM，不同的是后者針對CNGA3基因突變引起的ACHM。
AAV-CNGA3已收獲多個重要監(jiān)管里程碑，包括FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾病地位，以及EMA孤兒藥品委員會在去年6月對AAV-CNGA3發(fā)表的積極意見，建議將AAV-CNGA3用于治療ACHM納入孤兒藥指定。
據預計，AAV-CNGA3將于2019年上半年進入臨床開發(fā)階段。
AAV-RPGR
AAV-RPGR用于治療由RPGR基因突變引起的X連鎖色素性視網膜炎(XLRP)，該藥已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，以及FDA的快速通道指定。目前，AAV-RPGR正在成人和小兒患者中進行I/II期臨床試驗(NCT03252847)。
視網膜色素變性(RP)是遺傳性失明最常見的形式之一，具有三種常見的遺傳模式：常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。超過70%的XLRP和高達20%的所有RP病例是由RPGR基因中的突變導致的。
AAV-RPE65
AAV-RPE65用于治療RPE65缺陷(導致視桿細胞感光功能障礙和視力受損，在美國約有125,000名患者)，編碼密碼子優(yōu)化的RPE65基因由新型合成視網膜色素上皮細胞特異性啟動子驅動。
FDA和EMA都已經授予AAV-RPE65用于治療Leber先天性黑蒙（LCA）的孤兒藥資格。所有LCA病例中有16％是由RPE65基因突變引起的。FDA還授予AAV-RPE65罕見兒科疾病指定用于治療由于雙等位基因RPE65突變引起的遺傳性視網膜營養(yǎng)不良。
研發(fā)管線（圖片來源：MeiraGTx）
2018年2月23日，中國眼科處方藥市場龍頭企業(yè)億勝生物認購MeiraGTx的C系列優(yōu)先股，認購金額共計500萬美元(約3,900萬港元)。億勝生物認購的C系列優(yōu)先股數量占MeiraGTx已發(fā)行C系列優(yōu)先股約8.3％，并占認購事項擴大后C系列優(yōu)先股約7.7％。
有待挖掘的龐大市場前景
眼科疾病是進軍基因療法一個不錯的切入口，制藥巨頭諾華也已經頻頻布局，參股GenSight Biologics，以及2018年早些時候決定獲得Spark公司Luxturna在美國以外國家/地區(qū)的商業(yè)權利。
遺傳性視網膜疾病(IRDs)包括一組由遺傳性基因突變引起的罕見疾病，其通常以進行性視網膜變性為特征，導致嚴重的、雙側的和不可逆的視力喪失。已知200多個基因缺陷可導致IRD。
2017年FDA批準的第一個基因療法，voretigene neparvovec(Luxturna; Spark Therapeutics)，用于治療成人或兒科患者RPE65雙等位基因突變引起的IRD。該療法于2018年11月獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準。
IRDs一直在基因療法向臨床轉化的最前沿，這一定程度上是由于：
大多數導致疾病的基因突變已經被確認；
存在相對的免疫豁免；
臨床試驗表明，使用腺相關病毒(AAV)和慢病毒載體進行治療不會導致實質性的免疫反應或全身不良事件。
最常見的IRDs是視網膜色素變性、無脈絡膜癥、Leber遺傳性視神經病變(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲癥(ACHM)和X連鎖視網膜劈裂癥(XLRS)。各大藥企正在開發(fā)中的大多數基因療法也都集中在這些領域上。此外，針對視網膜血管疾病和年齡相關性黃斑變性(AMD)的基因療法也在開發(fā)中，盡管這些病癥與單一遺傳缺陷無關，但通過基因療法改造的細胞可以產生阻斷致病途徑的蛋白質。
根據IQVIA工作人員近日在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的報告，2017年眼科總市場銷售額為279億美元，占整個醫(yī)藥市場的2.8％。過去5年，市場的復合年增長率(CAGR)為6.17％。目前的眼科市場以眼部血管生成修飾化合物為主，在2017財年(FY)，全球銷售額達到98億美元，占眼科總市場的35％。
2017年眼科總市場銷售額為279億美元，占整個醫(yī)藥市場的2.8％（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）
Spark Therapeutics的基因療法Luxturna在2018年的前6個月產生了670萬美元的銷售額。Spark在2018年第一季度在美國推出Luxturna，每只眼睛價格為450,000美元，雙眼價格為850,000美元。增量成本效益比分析表明，假設效益持續(xù)10-20年，這個價格比認為具有成本效益高50-75％。然而，Spark已推出支付計劃以幫助分攤成本。分析師預計Luxturna的銷售峰值差異很大：到2022年將從3.5億美元到7.5億美元不等。
目前處于I期、II期或III期的25種基因療法（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery）
*其中，AAV-CNGA3尚未進入臨床
目前約有25種眼科疾病基因療法處于I期、II期或III期，其適應證包括IRD，如視網膜色素變性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分別領導了眼科基因治療領域的5項和4項資產。
II期空間是最繁忙的，在此階段有19種療法，其中5種用于視網膜色素變性，4種用于色盲癥，2種用于LCA。開發(fā)中的大多數療法旨在恢復突變基因（即CHM，編碼REP1、CNGA、CNGB、RPE65、RS1或RPGR）。不同的是，AMD相關的基因療法編碼抑制血管生成或抑制細胞死亡的治療分子和遞送視紫紅質2的RST-001。
NightStar用于治療無脈絡膜癥的AAV2-REP1最接近潛在的批準，并且是唯一進入III期的治療方法。NSR-REP1(AAV2-REP1)是含有重組人互補DNA的AAV2載體，在眼中產生REP1。預計第三階段研究將在2020年第一季度完成140名患者的全球招募。
憑借此次的大手筆，楊森能否盡快獲得眼科基因治療領域的優(yōu)勢，我們拭目以待！伴隨著更多在研眼科基因療法的成功，我們有理由相信，對于部分沒有合適治療選擇的患者，光明不再遙遠。
