腫瘤免疫治療是作用于免疫細(xì)胞，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的治療方法，已成為繼傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療之后的第四種腫瘤治療方式。
目前針對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療是腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，尤其是關(guān)于程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1分子。PD-1/PD-L1抑制劑能阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。隨著國(guó)內(nèi)PD-1單抗獲批上市，免疫治療遍地開(kāi)花，席卷國(guó)內(nèi)癌癥治療領(lǐng)域。
國(guó)內(nèi)制藥龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的人源化抗PD 1抗體卡瑞利珠單抗（研發(fā)代號(hào)SHR-1210）在臨床研究方面布局豐富。從目前已公布的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，SHR-1210治療有效率與同類產(chǎn)品不相上下，而且在中國(guó)面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)的癌種肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治療效果，令人鼓舞。
卡瑞利珠單抗研發(fā)歷程
2014 年 12 月，恒瑞向國(guó)家食藥監(jiān)總局提交注射用SHR-1210臨床注冊(cè)申請(qǐng)并獲受理。2016年2月，注射用SHR-1210獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同年11月，獲批進(jìn)行2、3期臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，SHR-1210是通過(guò)雜交瘤方法，經(jīng)過(guò)300多塊96孔板初篩，3輪亞克隆，從1400多個(gè)克隆和100多個(gè)純化抗體中篩選得到的人源化的抗人PD-1的單克隆抗體。多種篩選試驗(yàn)顯示SHR-1210能夠高親和力，高特異性地與功能型人源PD-1相結(jié)合，并且能夠在蛋白和細(xì)胞兩個(gè)層面高效阻斷PD-1與其配體PD-L1或PD-L2的結(jié)合。SHR-1210高效激活人免疫細(xì)胞的能力在多種形式的體外功能實(shí)驗(yàn)中得到確認(rèn)。在人源PD1轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤模型中，SHR-1210有效抑制結(jié)腸癌和黑色素瘤的生長(zhǎng)，具有顯著抑瘤率。晶體結(jié)構(gòu)表征分析顯示SHR-1210與人PD1的結(jié)合表位與同類產(chǎn)品有所區(qū)別，奠定了其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基礎(chǔ)。SHR-1210的研發(fā)過(guò)程使用了成熟的抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮Y選策略，穩(wěn)健的體內(nèi)外檢測(cè)方法，使得SHR-1210具備了優(yōu)秀治療性抗體的性質(zhì)。
2018年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示（第二十八批）》，注射用卡瑞利珠單抗因與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)，被納入優(yōu)先審評(píng)程序。
SHR-1210引發(fā)的所謂“血管瘤”，其實(shí)是與免疫相關(guān)的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCEP）：輕度、可控、可逆
在SHR-1210臨床研發(fā)過(guò)程中，外界比較關(guān)注“血管瘤”給患者帶來(lái)的安全隱患，且在其他PD-1抗體藥物中未出現(xiàn)。為了弄清真相，筆者近日采訪了多位腫瘤領(lǐng)域權(quán)威專家并檢索了相關(guān)文獻(xiàn)資料。
我國(guó)肝癌領(lǐng)域權(quán)威專家，解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)，所謂“血管瘤“的概念并不準(zhǔn)確，正確的表述應(yīng)為”反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥“（RCEP）。其特點(diǎn)為可控的、可自行恢復(fù)的、與藥效相關(guān)的、僅在皮膚發(fā)生的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥?！癛CEP單藥使用發(fā)生率較高，有60%多，但是都是1/2級(jí)，沒(méi)有出現(xiàn)3/4級(jí)的；特別要強(qiáng)調(diào)的是，RCEP主要發(fā)生在表皮，偶爾有鼻黏膜、口腔黏膜和眼瞼外皮膚發(fā)生，無(wú)一例發(fā)生在支氣管黏膜、胃黏膜和腸黏膜等內(nèi)臟粘膜，曾經(jīng)有27例病人做過(guò)消化道的胃腸鏡檢查，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)RCEP。繼續(xù)用藥，該不良反應(yīng)的癥狀會(huì)自行減輕或者消除，并且RCEP發(fā)生與客觀療效具有密切的相關(guān)性，即有皮膚反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的病人的療效比較好，成為療效相關(guān)生物標(biāo)記。"
肺癌領(lǐng)域權(quán)威專家，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授認(rèn)為，“毛細(xì)血管增生癥不會(huì)對(duì)用藥產(chǎn)生影響，特別是聯(lián)合化療方案之后，發(fā)生率顯著下降，對(duì)于患者主要的問(wèn)題是可能影響美觀，在用藥一段時(shí)間后，開(kāi)始自發(fā)性逐漸皺縮，可自行脫落，并不留下明顯瘢痕，更沒(méi)有任何轉(zhuǎn)化為皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)?！?/span>
血液腫瘤領(lǐng)域的著名專家，北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的朱軍教授表示，SHR-1210用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，在使用過(guò)程當(dāng)中，常常發(fā)現(xiàn)患者在用完三周、四周左右，在面部、頸部、耳后、上肢等部位會(huì)出現(xiàn)小的毛細(xì)血管的增生。“有60%-70%左右的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。而這一反應(yīng)主要在皮膚淺表，沒(méi)有發(fā)生在內(nèi)臟器官上，大概三個(gè)月-半年左右，就會(huì)逐漸變小、變淺，直至消失?！敝燔娊淌诜Q，PD-1單抗的使用可能會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，但在總體上，它帶來(lái)的毒副反應(yīng)并不突出，不影響繼續(xù)用藥。
江蘇省腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤防治研究所副院（所）長(zhǎng)馮繼鋒教授認(rèn)為，“反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥雖然比較常見(jiàn)，但它對(duì)病人的生活基本上沒(méi)有太大影響，沒(méi)有嚴(yán)重后果。相較于中國(guó)已經(jīng)上市的，或在研的PD-1單抗，在復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典霍奇金淋巴瘤研究數(shù)據(jù)方面，卡瑞利珠單抗的表現(xiàn)具有競(jìng)爭(zhēng)力。"
恒瑞發(fā)現(xiàn)這一不良反應(yīng)以后，非常關(guān)注這一現(xiàn)象，并進(jìn)行了大量的機(jī)制探索和研究。目前研究結(jié)果證明SHR-1210無(wú)VEGFR的激動(dòng)活性，且SHR-1210僅在皮膚內(nèi)激活皮膚特異免疫系統(tǒng)，出現(xiàn)與療效相關(guān)的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生；相應(yīng)機(jī)制，臨床安全可控性與安全管理已與國(guó)內(nèi)多位知名臨床、免疫、病理等領(lǐng)域的專家達(dá)成了共識(shí)。相關(guān)研究結(jié)果將在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。
筆者檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如CTLA-4抗體和PD-1抗體因?qū)е聶C(jī)體免疫系統(tǒng)激活而造成的免疫相關(guān)不良反應(yīng)被大量報(bào)道，包括免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)，如皮疹，瘙癢，銀屑病和Stevens Johnson綜合癥等，其中也包括了毛細(xì)血管增生癥的報(bào)道，但是造成這些不良反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理尚不清楚。
恒瑞卡瑞利珠單抗聚焦聯(lián)合用藥 走向國(guó)際
當(dāng)今腫瘤免疫治療已進(jìn)入2.0時(shí)代，免疫治療如何與現(xiàn)有的常規(guī)治療手段結(jié)合，免疫與化療、放療、手術(shù)的結(jié)合，免疫與靶向藥物結(jié)合，免疫治療與免疫藥物的結(jié)合，從而達(dá)到1+1>2的效果，成為關(guān)注的焦點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外多家制藥企業(yè)都在探索PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療的方案，希望能夠取得更好的治療效果。恒瑞醫(yī)藥利用自身產(chǎn)品管線豐富的優(yōu)勢(shì)，也開(kāi)展了多項(xiàng)聯(lián)合用藥臨床研究，取得了顯著的進(jìn)展。
由于我國(guó)原發(fā)性肝癌居全球第一，且與歐美肝癌存在高度異質(zhì)性，需要自己的研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)治療。SHR-1210用于二線及二線以上治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)患者的II期研究結(jié)果在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(ESMO)“最新突破性進(jìn)展專場(chǎng)”上公布，ORR達(dá)13.8%，6個(gè)月總生存(OS)率為74.7%，療效足以媲美國(guó)際上同類PD-1單抗，且安全性優(yōu)良。這是全球規(guī)模最大的PD-1單抗用于二線及二線以上治療HCC的研究，并入選第7屆CSCO-CMT“中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展評(píng)選”最具代表性研究。
SHR-1210治療鼻咽癌的兩項(xiàng)1期研究，分別探索了卡瑞利珠單抗作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者二線治療，以及聯(lián)合化療一線治療的療效和安全性?？ㄈ鹄閱慰苟€治療鼻咽癌，34%的患者腫瘤體積縮小超過(guò)50%；而聯(lián)合化療方案一線治療鼻咽癌，91%患者腫瘤體積縮小了一半以上，療效極佳。該成果發(fā)表在《柳葉刀腫瘤》上，是世界首次報(bào)道PD-1單抗與化療聯(lián)合作為鼻咽癌一線治療的研究。這是國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物首次登上國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志，表明我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗得到國(guó)際認(rèn)可。
2019年2月，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了最新研究成果，闡明了SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼用于非小細(xì)胞肺癌治療協(xié)同增效的原理。文章的發(fā)表于美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research。研究結(jié)果顯示，采用低于標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的阿帕替尼治療可在一定時(shí)間后誘導(dǎo)瘤內(nèi)異常血管正?；?，改善缺氧，并重塑腫瘤免疫抑制性的微環(huán)境，使之傾向于免疫支持的表型，從動(dòng)物模型支持兩者聯(lián)用的理論基礎(chǔ)。
發(fā)表于2018ASCO會(huì)議上的另外一項(xiàng)周彩存教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的肺癌臨床研究結(jié)果顯示（N=27），二線及二線后患者的客觀緩解率達(dá)41.2%，疾病控制率達(dá)94.1%。從臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明了SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼具有協(xié)同增效的效果。
2018年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝癌一線治療的全球多中心III期研究，挑戰(zhàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)治療方案，有望推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新真正走向國(guó)際市場(chǎng)。
資料來(lái)源：
[1]恒瑞醫(yī)藥:卡瑞利珠單抗聚焦聯(lián)合用藥走向國(guó)際 Retrieved Feb 25 from 新華網(wǎng)
