余國良博士似乎永遠(yuǎn)行走在創(chuàng)業(yè)的路上。他曾加入Human Genome Sciences和Mendel Biotechnology的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，之后又領(lǐng)銜創(chuàng)立多家企業(yè)。2018年他再下一城，由他聯(lián)合創(chuàng)建的Immune-Onc和Apollomics（冠科美博），躋身美國NexGen TOP 20生物新銳榜單！這位“獨(dú)角獸捕手”，不僅在追尋醫(yī)藥研發(fā)的夢想，也在拓寬創(chuàng)業(yè)運(yùn)營的邊界。
此番，余國良博士又將目光瞄準(zhǔn)了新的挑戰(zhàn)。就在2019年初，冠科美博斬獲1億美元B輪融資；公司旗下管線C-Met抑制劑APL-101即將完成1期毒理臨床試驗(yàn)，并將進(jìn)入多項(xiàng)1b期和2期臨床試驗(yàn)，旨在治療腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤等多種實(shí)體瘤患者。長期以來，突變的C-Met基因，宛如隱藏在眾多癌癥信號通路背后的特洛伊木馬，不僅會(huì)導(dǎo)致患者對其他靶向藥物耐藥，且至今沒有特異性C-Met靶向抑制劑上市。冠科美博的阿波羅英雄聯(lián)盟是否有望實(shí)現(xiàn)突破？讓我們聽創(chuàng)業(yè)達(dá)人娓娓道來。
C-Met：癌細(xì)胞通路背后的特洛伊木馬
如果說表皮生長因子受體（EGFR）是癌癥信號通路上最醒目的碉堡之一，突變的C-Met蛋白，無疑是隱藏在眾多信號通路背后的特洛伊木馬。
EGFR與C-Met都屬于蛋白酪氨酸激酶受體超家族，該家族相關(guān)蛋白的編碼基因突變，與多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、以及藥物治療抗性息息相關(guān)。近十年來，包括格列衛(wèi)在內(nèi)的多種酪氨酸激酶抑制劑，已成為家喻戶曉的明星藥物。至今第三代EGFR抑制劑已上市并取得巨大成功，第四代EGFR抑制劑也在開發(fā)中。然而上市藥物當(dāng)中，C-Met特異性靶向抑制劑的身影卻依然缺位。
C-Met蛋白為肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF）受體，是胚胎發(fā)育、器官再生以及傷口愈合的關(guān)鍵因素。C-Met蛋白編碼基因突變形式包括外顯子跳躍、基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、蛋白過度表達(dá)、自源性或旁源性HGF異常激活等。C-Met-HGF通路異常，還可激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信號通路，加劇腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。目前以C-Met或者HFG蛋白為靶點(diǎn)的在研新藥都還在臨床驗(yàn)證階段，其中小分子藥物包括多重激酶抑制劑和特異性C-Met 抑制劑。
“EGFR藥物研發(fā)，比C-Met抑制劑開發(fā)領(lǐng)先多年，比如第三代奧西替尼已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌。C-Met藥物開發(fā)有許多挑戰(zhàn)，如果患者體內(nèi)該基因突變已經(jīng)表現(xiàn)為基因拷貝數(shù)擴(kuò)增，則抑制劑可能導(dǎo)致C-Met蛋白進(jìn)一步激活；另外至今該基因突變及其表達(dá)的相關(guān)蛋白，仍然缺乏有效的生物標(biāo)記物確定。但是過去EGFR抑制劑的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，將有助于C-Met-HGF通路抑制劑開發(fā)。”
Apollomics（冠科美博）專利墻
突破腫瘤微環(huán)境天塹的三大要訣
冠科美博旗下管線C-Met抑制劑APL-101有三大特點(diǎn)。首先是對靶標(biāo)激酶的特異性結(jié)合能力，這與藥物毒理安全評價(jià)和后期開發(fā)息息相關(guān)，過去有些C-Met抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出高毒性所以進(jìn)展緩慢。目前科學(xué)界已確認(rèn)518種人類激酶，其中400多種含有一個(gè)結(jié)構(gòu)、序列高度保守的ATP結(jié)合域，因此研發(fā)高度特異性的C-Met激酶抑制劑挑戰(zhàn)重重。“臨床前研究顯示，C-Met抑制劑APL-101在不同模型中表現(xiàn)出良好的藥效。經(jīng)過近500個(gè)激酶測試，該化合物具有高度專一性，可預(yù)見很好的安全性，臨床1期數(shù)據(jù)沒有顯示嚴(yán)重副作用?！?/span>
第二，由于多種實(shí)體瘤都會(huì)出現(xiàn)向腦部轉(zhuǎn)移的情況，所以藥物能否穿透血腦屏障，成為衡量抗癌藥遞送效率的重要標(biāo)準(zhǔn)，C-Met抑制劑開發(fā)也必須面對這道“天塹”的阻隔。在保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)，血腦屏障也使多數(shù)藥物都無法有效到抵達(dá)腦組織，從而影響腦轉(zhuǎn)移癌癥以及惡性腦瘤的治療。“正因?yàn)槿绱?，腦膠質(zhì)瘤相關(guān)靶向藥物管線很少。我們在化合物的設(shè)計(jì)、合成過程中，發(fā)現(xiàn)APL-101可以通過血腦屏障，并在針對腦膠質(zhì)瘤的臨床1期試驗(yàn)中取得了很好的療效。”第三，該藥物已經(jīng)顯示出對C-Met基因多種突變形式的抑制作用。
除了針對C-Met突變進(jìn)行療效研究之外，余國良博士更渴望該藥物顯示出一個(gè)嶄新的抗癌功效，即抑制腫瘤微環(huán)境里中性粒細(xì)胞的促癌細(xì)胞功能。中性粒細(xì)胞在正常的炎癥反應(yīng)中，表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞的N1型；在復(fù)雜的實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境中，則可能表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的N2型，且通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、活性氧氮、趨化因子等物質(zhì)，重塑基底膜，積極誘導(dǎo)腫瘤血管生成?！叭绻f腫瘤微環(huán)境是個(gè)激烈的戰(zhàn)場，T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞正面交鋒，中性粒細(xì)胞卻在對癌細(xì)胞救死扶傷。我們希望這個(gè)藥物可以靶向抑制異常的C-Met蛋白，更可阻止中性粒細(xì)胞干擾淋巴細(xì)胞‘執(zhí)法’。”
Apollomics（冠科美博）的“阿波羅戰(zhàn)隊(duì)”
阿波羅試驗(yàn)開啟“復(fù)仇者聯(lián)盟”
目前C-Met抑制劑APL-101的1期臨床試驗(yàn)已在美國開展了一年多，有多位病人入組，覆蓋腦膠質(zhì)瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多個(gè)病種?！拔覀冇?jì)劃在美國完成臨床試驗(yàn)后，再到中國放大。我們的臨床試驗(yàn)方案中，以20個(gè)人為一組聯(lián)合用藥，并希望臨床數(shù)據(jù)能證實(shí)40%以上患者取得明顯療效。”
除了單藥試驗(yàn)，冠科美博還開啟了APL101與APL501（PD-1單抗）的聯(lián)合用藥試驗(yàn)，并將之命名為Apollo trial（阿波羅試驗(yàn)），目前已經(jīng)有10多名病人入組。談到試驗(yàn)研究以及公司的英文名稱，余國良博士這樣解釋背后的寓意：“omics通常表示為一種組學(xué)的英文單詞后綴，所以我希望公司扎根于一個(gè)完整的組學(xué)系統(tǒng)，因?yàn)槲艺J(rèn)為科學(xué)比技術(shù)更為基礎(chǔ)和關(guān)鍵。世人只知Apollo是太陽神，是治療、健康之神；但我還想說另一個(gè)希臘語單詞——Apollymi ，為毀滅之意。置之死地而后生，正是人類對抗腫瘤細(xì)胞的終極之道。”
“目前腫瘤治療多是單藥使用，未必是最完美的用藥方案；以科學(xué)原理為基礎(chǔ)、生物標(biāo)記物為引導(dǎo)的多種前沿療法結(jié)合，才會(huì)給病人帶來最好的療效。同樣，在企業(yè)的運(yùn)營規(guī)劃中，也需要一個(gè)戰(zhàn)隊(duì)的群策群力。我們希望像復(fù)仇者聯(lián)盟一樣召喚各路英雄豪杰，并對各種免疫療法、靶向療法、和現(xiàn)有藥物加以吸納和聯(lián)用，最大限度激活人體內(nèi)保護(hù)性免疫細(xì)胞功能，并最大程度殺傷癌細(xì)胞，讓更多突破性療法為全球病患造福。”
