越來越多的癌癥患者正在接受一種有前景的稱為CAR-T細胞療法的新療法。在這種療法中，將患者自身的T細胞從體內(nèi)取出，它們經(jīng)過基因改造后更好地識別癌細胞。這些經(jīng)過基因改造的T細胞隨后被灌注回患者體內(nèi)，在那里它們發(fā)起免疫反應(yīng)以摧毀癌癥。CAR-T細胞療法挽救了血癌患者的生命，但是存在一個缺點：由于一種稱為T細胞衰竭（T cell exhaustion）的現(xiàn)象，進入實體瘤的T細胞可能停止發(fā)揮作用。
如今，在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學(xué)研究所（LJI）的研究人員找到了一種抵抗T細胞衰竭并讓CAR-T細胞療法更有效的方法。他們發(fā)現(xiàn)一個稱為Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的蛋白家族在調(diào)節(jié)與T細胞衰竭相關(guān)的基因方面起著突出作用。
通過使用小鼠模型，他們證實利用缺乏Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細胞治療小鼠可讓腫瘤縮小和提高生存率。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solidtumours”。論文通訊作者為拉霍亞免疫學(xué)研究所信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達部門的Anjana Rao博士和James P. Scott-Browne博士。
圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0985-x。
Rao實驗室之前的研究已發(fā)現(xiàn)另一個稱為NFAT的轉(zhuǎn)錄因子家族啟動了進入腫瘤內(nèi)的T細胞中的Nr4a蛋白。2017年，Rao實驗室與拉霍亞免疫學(xué)研究所研究員Patrick Hogan博士共同領(lǐng)導(dǎo)了一項研究，該研究測量了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的“衰竭標(biāo)志物（exhaustion marker）”。他們的分析已表明NFAT和Nr4a蛋白促進抵抗癌癥的T細胞進入衰竭狀態(tài)（PNAS, 28 March 2017, doi:10.1073/pnas.1620498114）。
論文第一作者、Rao實驗室研究生Joyce Chen說，這項新的研究揭示了T細胞如何發(fā)揮功能，并提出了在未來的CAR-T細胞療法中解決T細胞衰竭的可能性。Chen說，“盡管從我們的實驗到臨床治療存在著有很多步驟，但是我們發(fā)現(xiàn)的每一點新信息都會增加我們的知識庫，并可能有助于改進癌癥免疫療法?！?/span>
這項新的研究對Rao實驗室之前的研究---揭示了Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的水平在遭受慢性病毒感染的T細胞中增加了---進行了擴展。就像長期接觸癌癥抗原的T細胞一樣，這些T細胞會遭受病毒抗原的長期攻擊。在一段時間之后，這種刺激導(dǎo)致T細胞衰竭，它們停止發(fā)揮功能。
這些研究人員在類似于給患者進行CAR-T細胞灌注的條件下開展測試。他們通過遺傳方法對源自患者的T細胞進行基因改造，使得它們成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞。這些CAR-T細胞隨后被輸注到接受腫瘤移植的小鼠體內(nèi)。實驗組小鼠還接受了基因修飾，從而使得它們的CAR-T細胞缺失了Nr4a家族成員，然而，對照組小鼠保留了這些Nr4a家族成員。
這些實驗證實Nr4a轉(zhuǎn)錄因子確實在調(diào)節(jié)T細胞衰竭中發(fā)揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細胞輸注的大多數(shù)小鼠存活下來，而且它們的腫瘤在90天的實驗過程中發(fā)生消退并保持較小的體積。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的正常CAR-T細胞輸注的小鼠在第35天死亡死于它們的腫瘤。
Chen說，“令人鼓舞的是，我們鑒定出并證實了這些轉(zhuǎn)錄因子在T細胞衰竭中發(fā)揮著重要作用?！?/span>
Chen說，從這項研究的結(jié)果到能夠?qū)⑦@些結(jié)果轉(zhuǎn)化為人體治療存在著許多步驟，這是因為在不知道安全后果的情況下，不可能輕易地在人細胞中編輯多個基因；然而，了解NFAT和Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的作用解決了免疫學(xué)中的一個謎團，從而為癌癥研究人員提供了一種新的靶標(biāo)來設(shè)計更好的療法。
Chen說，未來的研究將調(diào)查其他轉(zhuǎn)錄因子在T細胞衰竭中的作用，特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉(zhuǎn)錄因子。她說，“我們有很多需要學(xué)習(xí)的東西?！?/span>
