胰腺癌因發(fā)病率和死亡率雙高而被稱為“癌王”，且近年來在世界和中國范圍內(nèi)的發(fā)病率都有明顯增多的趨勢。遺憾的是，到目前為止仍未找到有效的治療手段。眾所周知，癌細胞存活在增殖和生長中需要大量的能量供應。近日發(fā)表在《Nature》上的一項研究發(fā)現(xiàn)了一種“餓死”胰腺癌腫瘤的新方法。該研究由美國德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的研究人員完成。
該方法由該研究通訊作者、首席科學家和基因組醫(yī)學教授Giulio Draetta博士開發(fā)，它能被用于追蹤胰腺癌細胞，以了解癌細胞是如何重新排列其表面的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種名為syndecan-1 (SDC1)的蛋白質(zhì)，它會根據(jù)KRAS突變發(fā)出的信號移動到細胞表面。KRAS是一種已知存在于90％以上胰腺導管腺癌中的蛋白質(zhì)。
該研究進一步解釋，SDC1在細胞表面的定位是胰腺癌細胞增強巨胞飲作用的關(guān)鍵。巨包飲是細胞攝取營養(yǎng)物質(zhì)及其它液相大分子的特殊途徑，參與免疫反應、病原菌侵襲等重要生物學過程。近年來發(fā)現(xiàn)癌細胞可以通過巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質(zhì)及脂類代謝產(chǎn)物作為營養(yǎng)來源，而阻斷胞飲作用可抑制腫瘤生長。
盡管KRAS突變在胰腺癌中激活巨胞飲作用早已被證實，但控制這一過程的分子機制仍不明確。Draetta團隊提供的證據(jù)表明，SDC1響應來自KRAS的信號，從而在細胞表面積聚并誘導該途徑。
Draetta說：“到目前為止，對巨胞飲作用的藥理抑制還沒有完成。我們發(fā)現(xiàn)，在KRAS驅(qū)動的胰腺癌中，SDC1在調(diào)節(jié)巨胞飲方面起到關(guān)鍵作用，這值得我們進一步探究靶向SDC1的治療手段。”
圖片來源：《Nature》
癌癥與細胞表面
細胞表面（或叫表面體）是動態(tài)的，細胞膜隨著來自細胞和外部環(huán)境的信號而移動。在癌細胞中，基因突變會強加給細胞指令，讓它們優(yōu)先選擇支持其不受控制生長的途徑。
研究人員，詳細理解KRAS突變?nèi)绾沃匦露x細胞膜功能的優(yōu)先級，將揭示出關(guān)于胰腺癌細胞生存途徑的關(guān)鍵細節(jié)。
Draetta說：“很多致癌過程都是在細胞表面開始的，KRAS在細胞表面從物理和功能上與惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤維持所必需的直接信號相互作用。直到現(xiàn)在對胰腺癌表面小體復雜性的認識仍然存在著技術(shù)上的局限性。在KRAS信號傳導的情況下，胰腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上仍未被探索。”
圖片來源：《Nature》
因為KRAS突變在胰腺導管腺癌（這種惡性疾病的5年存活率只有8%）中非常頻繁，研究人員設計了一種方法來研究胰腺癌模型中的細胞表面，在該模型中KRAS可以開啟或關(guān)閉。
研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞表面的蛋白質(zhì)在響應KRAS表達時會發(fā)生顯著變化，而SDC1是在KRAS表達時最豐富的蛋白質(zhì)之一。這是KRAS指示SDC1穿過細胞在表面完成其工作的第一個直接證據(jù)。通過使用不同的方法來阻止SDC1整合到細胞膜上，即使SDC1可能存在于細胞內(nèi)，它也只會在細胞吞噬細胞表面時上調(diào)微小細胞增多癥。
盡管理解了KRAS在維持胰腺癌細胞存活方面的重要性，但研究人員仍然很難以KRAS為靶點。目前臨床上沒有可以充分關(guān)閉KRAS信號殺死癌細胞的藥物。了解SDC1在KRAS的控制下為胰腺癌細胞提供能量，可能使具有這種侵襲性突變的腫瘤能夠通過靶向SDC1進行治療，而SDC1在細胞表面的存在可能使其更容易受到治療干預。
Draetta說：“我們認為，細胞表面是一個令人興奮的地方，因為可以尋找更多線索了解癌細胞與正常細胞的根本區(qū)別。目前，針對SDC1的單克隆抗體正在對多發(fā)性骨髓瘤進行檢測，這一科學步驟可能為胰腺癌的類似治療開辟臨床研究?！?/span>
