一個世紀(jì)前，一種神秘的疾病在非洲大規(guī)模暴發(fā)并迅速蔓延，十年間在剛果盆地造成50多萬人死亡，在烏干達(dá)奪走20多萬人的生命。
無論是世代生活在這片土地的非洲人，還是涌入這塊大陸的歐洲殖民者，都不知道病因何來、如何抵抗，只知道染病的人會精神錯亂、昏睡不醒，最終死亡。
人們花了一百多年的時間試圖了解和控制這種昏睡病。今天，它藏身于最為貧困和偏僻難至的角落，威脅著36個國家的6500萬人口。
百年前露面的兇手
2011年，昏睡病差點把帕拉西德（Placide）從他的母親身邊奪走。這個5歲的男孩生活在剛果民主共和國的一個村莊，這是如今昏睡病最為嚴(yán)重的地方。和許多染病的村民一樣，帕拉西德整天昏昏沉沉，十分虛弱，甚至吃飯吃到一半就會睡著。
剛果并不是一個發(fā)達(dá)的國度，一個個村莊散落在森林和草原，有些地方還不斷有武裝沖突，專程去一趟醫(yī)療中心并不容易。因此，許多染病的村民面對頭痛發(fā)燒、略感疲憊的癥狀，并不會太在意，往往只有到了病重之后才會主動求醫(yī)。
帕拉西德的病情已經(jīng)到了非去不可的地步了。在醫(yī)療中心，他被診斷患有昏睡病，即“非洲人類錐蟲病”（human African trypanosomiasis，簡稱HAT）。醫(yī)務(wù)人員檢查發(fā)現(xiàn)，此時帕拉西德已經(jīng)進(jìn)入疾病的第2階段，這意味著疾病已經(jīng)開始攻擊他的大腦！這就是他無精打采、神志昏沉的原因。
而疾病的根源叫做錐蟲，這是一種長度只有0.02毫米左右的寄生蟲。一個世紀(jì)前的那場昏睡病大流行，正與它有關(guān)。
▲大衛(wèi)·布魯斯（David Bruce）醫(yī)生找到了神秘疾病背后的根源（圖片來源：[CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)]）
當(dāng)時，英國殖民地烏干達(dá)是疫情最為嚴(yán)重的地區(qū)之一，這場可怕的災(zāi)難引起了英國政府的關(guān)注。于是，政府派出一支由科學(xué)家和醫(yī)生組成的遠(yuǎn)征隊，尋找昏睡病的病因，而蘇格蘭醫(yī)生大衛(wèi)·布魯斯（David Bruce）也在其中。先前，布魯斯醫(yī)生和他身為微生物學(xué)家的妻子曾前往南非，研究當(dāng)?shù)匾环N叫做“那加那”的疾病。與昏睡病類似，那加那病會導(dǎo)致牛、馬等牲畜虛弱、昏睡和死亡。布魯斯夫婦發(fā)現(xiàn)，這些家畜在被一種叫采采蠅（tsetse fly）的昆蟲叮咬后就有機會患病。而在患病動物的血液中，他們發(fā)現(xiàn)了一種新寄生蟲。根據(jù)這些觀察結(jié)果，他們敏銳地猜測，牲畜所患的那加那病和采采蠅、寄生蟲之間有聯(lián)系。
正是由于這一段獨特的經(jīng)歷，1903年，被派往烏干達(dá)負(fù)責(zé)調(diào)查昏睡病病因的布魯斯醫(yī)生很快就研究確認(rèn)，與那加那病有關(guān)的寄生蟲，也正是造成人們感染昏睡病的兇手！為了紀(jì)念他的貢獻(xiàn)，這種致病寄生蟲被命名為“布氏錐蟲”（Trypanosoma brucei）。
▲顯微鏡下可以看到血液涂片中彎曲扭動的錐蟲（圖片來源：Photo Credit:Content Providers: CDC/Dr. Myron G. Schultz [Public domain]）
在科學(xué)家揭發(fā)出昏睡病“兇手”布氏錐蟲和“幫兇”采采蠅之后，人們開始采取相應(yīng)的措施來控制疾?。毫鲃庸ぷ麝犜谟懈腥撅L(fēng)險的人群中組織了主動篩查工作，國際社會提供了噴灑殺蟲劑滅除傳播媒介采采蠅，撲殺疑似攜帶疾病的野生動物等支持。在多方努力之下，昏睡病曾一度得到有效控制。在1940年代，非洲每年報告的病例數(shù)約為5萬。到1960年代中期，按照世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，整個非洲大陸報告發(fā)生的病例不足5000例。照這個趨勢，我們很快就能消滅這種疾病。
然而在復(fù)雜的政局面前，人類與疾病數(shù)十年的斗爭顯得不堪一擊——非洲的戰(zhàn)亂和暴動破壞了已有的成果，無可避免地導(dǎo)致昏睡病卷土重來。在1990年代，昏睡病又一次流行，病例數(shù)飆升到50年前的水平，1999年時病例將近3.7萬。
攻克昏睡病，需要去最遙遠(yuǎn)的角落
昏睡病肆虐之下，我們的治療方法卻捉襟見肘。
直到2009年以前，針對錐蟲感染最常使用的藥物之一是美拉胂醇（melarsoprol）。顧名思義，這是一種砷的衍生物，藥物的毒性會導(dǎo)致每20個病人里就有1人死于不良反應(yīng)。不僅如此，在某些疫區(qū)還發(fā)現(xiàn)，這種藥的耐藥性開始上升。
另一種毒性較小的特效藥物叫依氟鳥氨酸（eflornithine），在1990年被批準(zhǔn)用于治療昏睡病。然而，這種藥物的療程復(fù)雜，難以施用。尤其是在昏睡病高發(fā)的非洲農(nóng)村地區(qū)，醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)務(wù)人員的緊缺讓這種治療方案的實施面臨重重阻礙。
2009年，包括非營利性藥物研發(fā)組織DNDi（被忽視疾病藥物倡議）、無國界醫(yī)生組織等在內(nèi)的國際合作組織開發(fā)了一種稱為NECT的聯(lián)合療法，由硝呋替莫和依氟鳥氨酸聯(lián)合使用，比單用依氟鳥氨酸簡便，安全性和治療效果也大大改善。
▲腦脊液的抽取讓許多患者痛苦不堪（圖片來源：Blausen.com staff (2014). “Medical gallery of Blausen Medical 2014”. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0]）
確診患有昏睡病后，帕拉西德接受的正是NECT的治療。由于它只適用于晚期昏睡病，在用藥之前，醫(yī)生們還需要確認(rèn)寄生蟲是否真的已經(jīng)進(jìn)入了他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。為此，醫(yī)生們必須將注射器的針頭從帕拉西德的后腰刺入脊椎，取出椎管內(nèi)的腦脊液，檢驗其中是不是有錐蟲的存在，這段經(jīng)歷讓他痛苦不堪。
這還沒有包括接下來的連續(xù)14天靜脈注射。
NECT療法最終治愈了帕拉西德的昏睡病，但腰椎穿刺的痛苦給小小年紀(jì)的他留下了陰影。多年后，當(dāng)醫(yī)療人員問他是否還記得小時候那場差點奪走他性命的疾病，他點點頭，指了指后腰。
▲在非洲的貧困地區(qū)，住院是一種奢侈（圖片來源：Pixabay）
而在非洲，帕拉西德還算是幸運的。在當(dāng)?shù)兀]有多少人有條件住上兩周醫(yī)院——對成年患者來說，這么長的住院時間意味著失去工作和收入，加劇貧困。更別說長途跋涉前往醫(yī)療中心還可能需要額外的時間和費用。此外，醫(yī)療中心的后勤設(shè)備和人員配備極度有限，患者住院期間需要家人提供食物，進(jìn)一步加重家庭負(fù)擔(dān)。
更不用說在一些更為偏僻和飽受戰(zhàn)亂影響的地區(qū)，輸液包的運輸、電力和無菌設(shè)備的供應(yīng)也都是問題。甚至，醫(yī)院都很難找到具有腰椎穿刺和靜脈注射技術(shù)的醫(yī)務(wù)人員，這讓昏睡病患者難以獲得有效診治。
有沒有更好的治療方法？
首款全口服新藥
開發(fā)更“好”的療法意味著要滿足很多條件：安全有效，施用方便簡單，足以由非專業(yè)人員提供，不需要長時間依賴衛(wèi)生服務(wù)，最好可以讓患者在家中治療，并且適用于早期和晚期昏睡病，以避免通過令人痛苦的腰椎穿刺來確認(rèn)疾病階段。
另一方面，如今昏睡病只影響撒哈拉沙漠以南地區(qū)的貧窮國家人民，世界上大多數(shù)地區(qū)的人不會覺得自己受到它的威脅，因此這種疾病難以得到公眾、企業(yè)、政府的關(guān)注。但眾所周知，新藥物的研發(fā)需要投入極大的資源，誰愿意來承擔(dān)這樣的任務(wù)？
曾開發(fā)出NECT聯(lián)合療法的DNDi勇敢接受了新挑戰(zhàn)?！盎杷∈俏覀冎饕P(guān)注的一個領(lǐng)域，”在DNDi負(fù)責(zé)藥物研發(fā)項目的查爾斯·莫布雷（Charles Mowbray）博士說，“我們一直在努力找出一些使用簡便的口服療法，以便將它們分發(fā)到最基礎(chǔ)的醫(yī)療機構(gòu)，甚至是對基礎(chǔ)設(shè)施要求最低的鄉(xiāng)村機構(gòu)?！?/span>
2011年，DNDi開啟了先導(dǎo)化合物的快速篩選，以對抗細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲。作為長期合作伙伴，藥明康德研究服務(wù)部藥物研發(fā)國際服務(wù)部（IDSU）團(tuán)隊很高興能夠在短短2年時間內(nèi)，協(xié)助DNDi完成了近20個結(jié)構(gòu)類似的5-硝基咪唑（5-nitroimidazole）衍生物化合物，以及上百個苯并氧雜硼（benzoxaborole）化合物的設(shè)計與合成。在此基礎(chǔ)上，DNDi快速啟動了生物測試，分別從中篩選出非昔硝唑（fexinidazole）和acoziborole（SCYX-7158），作為臨床前候選化合物提交。
▲非昔硝唑的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain]）
2012年，DNDi在剛果和中非民主共和國的多處，包括帕拉西德曾接受過治療的醫(yī)療中心在內(nèi)，啟動了非昔硝唑治療昏睡病的關(guān)鍵臨床試驗，最終在2017年完成試驗。對200多萬人進(jìn)行昏睡病篩查后，研究人員們納入了包括早期和晚期兩個疾病階段的749名昏睡病患者，并在成人患者和兒童患者中都驗證了該藥作為一線療法的有效性和安全性。
臨床試驗的積極結(jié)果很快讓非昔硝唑在2018年11月正式獲得了歐洲藥物管理局的批準(zhǔn)。幾周后，它在剛果民主共和國注冊上市。這不僅是30年來首款對晚期昏睡病有療效的新藥，更是一種被證明對昏睡病早、晚期都有效的全口服藥，這意味著可以讓患者少住院，少做腰椎穿刺。
“那些昏睡癥的患者大多來自剛果最偏遠(yuǎn)的地區(qū)，是最弱勢的群體，他們需要的是一種安全、高效并且簡單的治療方法?！必?fù)責(zé)非昔硝唑臨床試驗的顧問專家維克托·康德（Victor Kande）醫(yī)生說道：“全口服的昏睡病藥物是我從業(yè)幾十年來的夢想。現(xiàn)在，非昔硝唑?qū)崿F(xiàn)了我的這一夢想。在戰(zhàn)勝昏睡病這一致命疾病的歷程中，它是一個巨大的飛躍?！?/strong>
另一款在研新藥Acoziborole（SCYX-7158）于2015年在法國完成了1期試驗。這項對128名健康志愿者的試驗驗證了其安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。2016年在剛果民主共和國，研究人員們啟動了關(guān)鍵性臨床2/3期試驗，在早期階段和晚期階段的患者中評估單次口服的有效性和安全性。截至2019年2月，登記的患者已有191例。未來，它有望為這些最為貧困的患者帶來又一款新療法。
后記
盡管昏睡病被稱為被忽視疾病，但沒有一個生命可以被忽視。現(xiàn)在，新的口服療法將幫助最偏遠(yuǎn)的昏睡病患者滿足治療需求，最終邁向世界衛(wèi)生組織定下的目標(biāo)：人類到2020年徹底消滅這種疾病。
更令人欣喜的是，昏睡病新藥的成功例子也正激勵來自公共衛(wèi)生、臨床醫(yī)學(xué)、合成化學(xué)等各個領(lǐng)域的專家，合力在向利什曼?。↙eishmaniasis）、查加斯?。–hagas）、絲蟲感染病等更多“被忽視疾病”發(fā)起攻堅戰(zhàn)。期待在我們的有生之年就可以看到這些“被忽視的疾病”成為“被消滅的疾病”。
參考資料：
[1] Human African trypanosomiasis. Retrieved Apr. 10, from https://www.who.int/trypanosomiasis_african/country/history/en/index3.html
[2] 被人遺忘的昏睡病。Retrieved Apr. 10, from https://songshuhui.net/archives/285
[3] HUMAN AFRICAN TRYPANOSOMIASIS / SLEEPING SICKNESS. Retrieved Apr. 10, from https://www.dndi.org/annualreport2017/diseases/human-african-trypanosomiasis/
[4] FEXINIDAZOLE (HAT). Retrieved Apr. 10, from https://www.dndi.org/diseases-projects/portfolio/fexinidazole/
[5] ACOZIBOROLE. Retrieved Apr. 10, from https://www.dndi.org/diseases-projects/portfolio/acoziborole/
