新藥研發(fā)“三高一長”，其中一高就是高風險。獲得FDA的批準難以預(yù)計，實屬不易。但，藥時代今天報道的這個案例則應(yīng)該屬于毫無懸念之列。
2019年2月18日，我們報道了“重磅！Keytruda聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期腎細胞癌，死亡風險降低近一半”。時隔僅僅兩個月，2019年4月22日，默沙東公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準該公司的抗PD-1單抗KEYTRUDA?（pembrolizumab）與酪氨酸激酶抑制劑Inlyta?（axitinib）聯(lián)合用于晚期腎細胞癌（RCC）患者的一線治療。
該批準基于關(guān)鍵性3期臨床試驗KEYNOTE-426的結(jié)果，該試驗證明了KEYTRUDA聯(lián)合阿西替尼（KEYTRUDA- axitinib組合），與舒尼替尼相比，總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）均有顯著改善。在預(yù)先指定亞組、IMDC風險類別和PD-L1腫瘤表達狀態(tài)中均觀察到一致的結(jié)果。對于主要療效結(jié)果測量指標OS和PFS，與舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib組合使死亡風險降低47％（HR = 0.53 [95％CI，0.38-0.74]; p <0.0001）; 對于PFS，與舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib組合顯示疾病進展或死亡風險降低31％（HR = 0.69 [95％CI，0.57-0.84]; p = 0.0001）。ORR是一項額外的療效結(jié)果指標，接受KEYTRUDA-axitinib聯(lián)合治療的患者為59％（95％CI，54-64），接受舒尼替尼治療的患者為36%（95％CI，31-40）（p <0.0001）。
這是KEYTRUDA針對晚期RCC（最常見的腎癌類型）的首個適應(yīng)癥，也是FDA批準的第一款抗PD-1療法。
“對于晚期腎細胞癌患者來說，這代表了一種新的治療方案，他們現(xiàn)在可以使用KEYTRUDA，作為一線聯(lián)合療法的一部分，” 默沙東研究實驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士表示。“今天的批準反映了默沙東對癌癥患者的承諾，進一步支持使用KEYTRUDA來幫助改善晚期腎細胞癌患者的生存結(jié)果。”
KEYTRUDA可能發(fā)生免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，可能是嚴重或致命的，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病、腎炎和腎功能不全、嚴重的皮膚反應(yīng)，實體器官移植排斥反應(yīng)和異基因造血干細胞移植的并發(fā)癥（HSCT）。
關(guān)于KEYNOTE-426
該批準是基于3期KEYNOTE-426試驗的預(yù)先設(shè)定的中期分析的數(shù)據(jù)，該試驗是在未接受晚期RCC全身治療的861名患者中進行的隨機，多中心，開放標簽試驗。無論PD-L1腫瘤表達狀態(tài)如何，患者均被招募。隨機化按國際轉(zhuǎn)移腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）風險類別（有利、中等、差）和地理區(qū)域（北美、西歐、世界其它地區(qū)）進行分層。在過去兩年內(nèi)需要全身免疫抑制的活性自身免疫疾病患者不符合入組要求。
患者被隨機分配（1：1）至以下治療組之一：
KEYTRUDA 200 mg靜脈注射，每3周一次，與阿替替尼5 mg口服，每日兩次（n = 432）聯(lián)合，最長24個月。
舒尼替尼口服50毫克，每日一次，持續(xù)四周，然后停藥兩周（n = 429）。
在861名患者中，研究人群特征為：中位年齡62歲（范圍26至90）; 38％年齡65歲或以上; 男性占73％; 79％白人和16％亞洲人; 19％和80％的患者的基線Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）分別為70至80和90至100; IMDC風險類別的患者分布為31％有利，56％中等，13％差。
用KEYTRUDA-axitinib組合治療持續(xù)至RECIST v1.1（修改為最多10個靶病變和每個器官最多5個靶病變）定義的疾病進展或不可接受的毒性。主要療效結(jié)果指標是OS和PFS，由BICR根據(jù)修改的RECIST v1.1評估。其它療效結(jié)果指標包括ORR，由BICR評估。
該試驗表明，與舒尼替尼相比，隨機接受KEYTRUDA-axitinib組合的患者的OS、PFS和ORR在統(tǒng)計學上有顯著改善。
中位隨訪時間為12.8個月（范圍，0.1至22個月），與舒尼替尼相比，接受KEYTRUDA-axitinib聯(lián)合治療的患者OS顯著改善（HR = 0.53 [95％CI，0.38-0.74]; p<0.0001）。使用KEYTRUDA-axitinib組合的12個月OS率估計為90％（95％CI，86-92），而舒尼替尼為78％（95％CI，74-82）。兩種治療方案均未達到中位OS。與舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib組合也顯著改善了無進展存活（HR = 0.69 [95％CI，0.57-0.84]; p = 0.0001）。接受KEYTRUDA-axitinib聯(lián)合治療的患者中位PFS為15.1個月（95％CI，12.6-17.7），而使用舒尼替尼的患者為11.1個月（95％CI，8.7-12.5）。在該研究中，接受KEYTRUDA-axitinib聯(lián)合治療的患者（95％CI，54-64）的ORR為59％，接受舒尼替尼治療的患者的ORR為36％（95％CI，31-40）（p <0.0001）， 對于接受KEYTRUDA-axitinib組合與舒尼替尼治療的患者，完全緩解率分別為6％和2％，部分緩解率分別為53％和34％。在KEYNOTE-426中，在先前未治療的晚期RCC患者中研究了KEYTRUDA聯(lián)合阿西替尼的安全性。KEYTRUDA和阿西替尼聯(lián)合治療的中位持續(xù)時間為10.4個月（范圍：1天至21.2個月）。
