孤兒藥（orphan drug）是一類治療罕見疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品。罕見病指的是在整體人群中出現(xiàn)幾率很小的疾病種類，各個(gè)國家和地區(qū)對罕見病的定義有所不同，以美國為例，罕見病的定義指的是美國患者小于20萬的疾病類型，根據(jù)美國的人口總數(shù)，折算的發(fā)病率為每1萬人中小于6.37人患病。雖然單一罕見病的發(fā)病率不高，但是根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，世界上有5000-8000種罕見病，這意味著所有類型罕見病患者的總數(shù)加在一起達(dá)到接近4億。也就是說，每不到20人里就有一名罕見病患者。

圖片來源：國際罕見病日官方網(wǎng)站

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由于對罕見病的藥物研發(fā)面對著患者人數(shù)少，了解疾病機(jī)理困難等挑戰(zhàn)，世界各地的政府和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對治療罕見病的孤兒藥研發(fā)提供了優(yōu)惠政策。創(chuàng)新孤兒藥不但可以擁有更長的市場獨(dú)占期，而且在研發(fā)過程中也得到不同程度資源上的協(xié)助。這一領(lǐng)域正在得到多家醫(yī)藥公司的重視，成為過去幾年來發(fā)展最快的藥物研發(fā)領(lǐng)域之一。

今天，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料和EvaluatePharm公布的孤兒藥報(bào)告2019，向讀者介紹孤兒藥領(lǐng)域的20大醫(yī)藥公司，值得一提的是，多家藥明康德合作伙伴入選榜單。我們也很高興地看到江蘇恒瑞醫(yī)藥公司榜上有名，而百濟(jì)神州自主研發(fā)的澤布替尼也入選10大在研孤兒藥榜單。

世界孤兒藥研發(fā)20大公司

新基的主打孤兒藥產(chǎn)品為Revlimid（lenalidomide，來那度胺）。這是一款主治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的小分子藥物，它是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠抑制IL-6的作用，同時(shí)具有抗血管增生的作用。百濟(jì)神州（BeiGene）公司擁有Revlimid在中國的開發(fā)和推廣權(quán)益，Revlimid在2013年在中國獲批與地塞米松構(gòu)成組合療法，二線治療MM患者。2018年2月，Revlimid在中國獲批與地塞米松聯(lián)用，一線治療不適合接受造血干細(xì)胞移植的MM初治患者。

強(qiáng)生集團(tuán)主打孤兒藥產(chǎn)品為Darzalex（daratumumab），這是一款與CD38抗原結(jié)合的單克隆抗體，CD38是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的蛋白，通過與CD38結(jié)合，Darzalex能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡。它可以作為組合療法的一部分，治療多種類型的MM患者，包括一線治療無法接受造血干細(xì)胞移植的MM患者。

羅氏公司的主打孤兒藥產(chǎn)品是Hemlibra（emicizumab）。這是一款治療A型血友病的雙特異性抗體，它通過與凝血因子IX和凝血因子X結(jié)合，激活凝血過程。這款療法可以通過皮下注射給藥，而且適用于對凝血因子VIII產(chǎn)生抗性的A型血友病患者，是治療A型血友病領(lǐng)域的一大突破。這款新藥也在中國獲得批準(zhǔn)上市。

諾華公司的主打孤兒藥是Tafinlar（dabrefenib）。它是一款B-Raf抑制劑，用于單藥或與trametinib聯(lián)用，治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的晚期黑色素瘤患者。它與trametinib聯(lián)用，還可以治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

武田公司的主打孤兒藥是Ninlaro（ixazomib）。它是一種蛋白酶體抑制劑，可以作為組合療法的一員，治療MM患者。

艾伯維公司的主打孤兒藥是Imbruvica（億珂，伊布替尼），這是一款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。它可以用于治療多種B細(xì)胞血癌，包括套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），慢性淋巴性白血?。–LL），和華氏巨球蛋白血癥。2017年，它獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，并且在2018年成為17款被納入國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)的抗腫瘤藥之一。

值得一提的是，這款突破性的新藥，與藥明康德子公司合全藥業(yè)有著不解之緣。早在2009年，合全藥業(yè)就開始生產(chǎn)伊布替尼膠囊的臨床1期用藥，并一直支持這款新藥從臨床試驗(yàn)到獲批上市的歷程。截止目前，億珂已在全球90多個(gè)國家獲批，合全藥業(yè)也已為其累計(jì)生產(chǎn)了80多噸原料藥及中間體。

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賽諾菲公司的主打孤兒藥是Myozyme（alglucosidase alfa），它是一款酶替代療法，用于替代酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），治療龐貝病（Pompe disease）。這一罕見病患者體內(nèi)GAA缺失，導(dǎo)致糖原在溶酶體中貯積。

Vertex公司的主打孤兒藥是治療囊性纖維化（CF）患者的最新三聯(lián)組合療法。它由該公司的在研新藥VX-659或VX-445與Tezacaftor和Ivacaftor構(gòu)成，能夠從不同方面提高CFTR蛋白的功能。VX-650或VX-445在與Tezacaftor和Ivacaftor聯(lián)用，治療CF患者的3期臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出卓越的療效。Vertex公司將選擇其中一種在研藥物與Tezacaftor和Ivacaftor聯(lián)用，在今年向世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交新藥申請。

Alexion公司的主打孤兒藥是Soliris（eculizumab），這是一款“first-in-class”補(bǔ)體抑制劑，用于治療補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的多種罕見病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），和全身性重癥肌無力（gMG）。

輝瑞公司的主打孤兒藥是Vyndaqel（tafamidis），治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR）。它能夠防止轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的沉積。

安進(jìn)公司的主打孤兒藥為Kyprolis（carfilzomib），它是一種特異性蛋白酶體抑制劑，用于與其它藥物構(gòu)成組合療法，治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者。

江蘇恒瑞醫(yī)藥公司的主打孤兒藥是艾坦（阿帕替尼）。它是江蘇恒瑞自主研發(fā)的一款靶向VEGFR2的特異性酪氨酸激酶抑制劑。2014年在中國獲批治療胃癌，它是全球第一個(gè)在晚期胃癌中被證明安全有效的口服小分子抗血管生成靶向藥物。

阿斯利康公司的主打孤兒藥是Lynparza（olaparib），這是一款PARP抑制劑，通過抑制DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，治療攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者。它由阿斯利康和默沙東（MSD）合作研發(fā)。這是第一款獲得FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑。

BioMarin公司的主打孤兒藥為Valoctocogene Roxaparvovec（BMN 270）。這是一款用于治療A型血友病的基因療法。它旨在通過使用AAV病毒載體，將表達(dá)凝血因子VIII的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，恢復(fù)患者細(xì)胞表達(dá)因子VIII的能力，從而提供潛在治愈性療法。

渤健公司的主打孤兒藥是Spinraza（nusinersen），這是一款治療SMA的反義寡核苷酸（ASO）療法，由渤健與Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)。它的作用是通過調(diào)控SMN2基因的剪接，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的表達(dá)，緩解SMA患者的病情。這是第一款獲批治療SMA患者的療法。

Incyte公司的主打孤兒藥是Jakafi（ruxolitinib），它已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化。這是一種JAK1和JAK2小分子抑制劑。

百時(shí)美施貴寶公司的主打孤兒藥是Yervoy（ipilimumab）。它是一款靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4的單克隆抗體。是基于去年諾貝爾獎(jiǎng)得主James P. Allison博士對CTLA-4的研究。這款免疫檢查點(diǎn)抑制劑最初在2004年獲得孤兒藥資格，治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

衛(wèi)材公司的主打孤兒藥是Lenvima（lenvatinib），這是一款抑制VEGFR1， VEGFR2和VEGFR3激酶活性的多激酶抑制劑。它于2015年獲得批準(zhǔn)治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，這些患者對放射性碘療法反應(yīng)不良。在2016年，美國FDA批準(zhǔn)它與everolimus聯(lián)用，治療接受過一種抗血管生成療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。

CSL Behring公司的主打孤兒藥是Kcentra。這是一種人類凝血酶復(fù)合體濃縮物，它用于快速逆轉(zhuǎn)抗凝血?jiǎng)┤A法林（warfarin）的作用，從而防止因?yàn)槟毕荻鴮?dǎo)致的急性大出血，或者用于進(jìn)行緊急手術(shù)前恢復(fù)身體凝血功能。

Syros Pharmaceuticals公司的主打孤兒藥是Amnolake（tamibarotene），這是一種口服具有生物活性的人工合成維A酸（retinoid）。它在日本獲得批準(zhǔn)治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋcute promyelocytic leukemia，APL）。

值得一提的是，百濟(jì)神州自主開發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（zanubrutinib）作為在研療法，基于未來治療罕見病的潛力，位列10大在研孤兒藥的第9名。這一榜單包含了目前處于3期臨床階段或已經(jīng)遞交監(jiān)管申請的在研療法。澤布替尼有望用于治療包括套細(xì)胞淋巴瘤，慢性淋巴性白血病，和華氏巨球蛋白血癥。它也是獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定的首款本土抗癌療法。

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▲10大在研孤兒藥（數(shù)據(jù)來源：參考資料[2]，藥明康德制圖）

如今罕見病的研發(fā)正在迎來一個(gè)令人興奮的時(shí)代，不但治療罕見病的創(chuàng)新療法日漸增多，而且隨著基因和細(xì)胞療法的發(fā)展，我們可能迎來一次治療就可以長期緩解病情的潛在治愈性療法。例如，Spark Therapeutics公司的Luxturna有望為罕見眼科疾病遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者長期帶來光明。而對于脊髓性肌營養(yǎng)不良癥（SMA）和β地中海貧血患者來說，諾華的Zolgensma和bluebird bio的LentiGlobin基因療法也有望成為治愈性療法。Zolgensma和LentiGlobin也因其治療罕見病的潛力位列十大在研孤兒藥的第3名和第5名。

我們期待隨著科學(xué)研究的深入和對罕見病的關(guān)注，罕見病的罕見將不再成為創(chuàng)新療法開發(fā)的障礙。

參考資料：

[1] Top 20 players: Everybody loves an orphan — especially when they come with blockbuster sales and a long run of exclusivity. Retrieved https://endpts.com/top-20-players-everybody-loves-an-orphan-especially-when-they-come-with-blockbuster-sales-and-a-long-run-of-exclusivity/

[2] EvaluatePharma Orphan Drug Report 2019. Retrieved April 25, 2019, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluatepharma-orphan-drug-report-2019

[3] Mapping our History, Building a Transformative Future. Retrieved April 25, 2019, from https://www.beigene.com/about/our-story

[4] Ninlaro (Ixazomib): First Oral Proteasome Inhibitor Approved for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved April 25, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013850/