筆者在加入動(dòng)脈網(wǎng)之后，因?yàn)榻佑|的醫(yī)藥企業(yè)和醫(yī)療相關(guān)信息比較多，周圍的朋友偶爾也會(huì)咨詢一下醫(yī)療方面的問題。
得知徐寅（化名）的父親病了，是在半年前。他當(dāng)時(shí)找我咨詢一下，有沒有什么方法能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤早篩，想為家人定期做個(gè)體檢。說起咨詢的原因我才知道，徐寅的父親被查出來肺癌晚期有一段時(shí)間了。為給父親治病，他也一直在醫(yī)院奔波。很多人都是因?yàn)樯磉叺挠H友得了腫瘤，才會(huì)去關(guān)注早篩的問題。
在他父親的病情確診之后，徐寅就如實(shí)告訴了父親。徐寅想讓父親極配合醫(yī)生治療，一起面對(duì)這種兇險(xiǎn)的疾病?！皼]有患者的配合，再好的治療手段，也無法發(fā)揮最佳的效果。”徐寅這樣認(rèn)為。
老徐75歲，確診時(shí)肺部的腫瘤已經(jīng)有10幾公分了。而且他身體不太好，醫(yī)生沒有考慮通過手術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行切除。后續(xù)的治療方案，是在用化療的方式在控制腫瘤。經(jīng)過幾次治療后，老徐的身體逐漸消瘦。雖然化療的副作用很大，但是老徐一直配合著醫(yī)生完成了幾期的治療。
好景不長，2018年11月的一次CT檢查，醫(yī)生說老徐的腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了腦部。醫(yī)生建議老徐做一個(gè)中子刀，先清除腦部的腫瘤。
在這之后，老徐的狀態(tài)也越來越差，已經(jīng)沒有了行動(dòng)能力。2019年1月，徐寅帶著臥床不起的父親，又一次住進(jìn)了醫(yī)院。雖然心里早已做好了準(zhǔn)備，但是真正要面對(duì)這個(gè)時(shí)刻的來臨時(shí)，他還是不太能夠接受。這時(shí)，醫(yī)生告訴徐寅，有一種針對(duì)腫瘤的特效藥在去年12月底獲批，就是信達(dá)藥業(yè)即將上市的信迪利單抗，不知道他是否愿意試一試。
在老徐住院期間，醫(yī)生向徐寅介紹了PD-1治療方案，用信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇治療。醫(yī)生告訴徐寅，目前PD-1已經(jīng)有國產(chǎn)和進(jìn)口的幾種藥上市，綜合對(duì)比價(jià)格之后，推薦使用信達(dá)生物的信迪利單抗——一款名字叫做達(dá)伯舒的國產(chǎn)生物創(chuàng)新藥。
醫(yī)生介紹到，配合藥企買3贈(zèng)2的方案，可以大幅度減小患者所承擔(dān)的費(fèi)用。徐寅這是第一次聽說PD-1，他在手機(jī)上查詢了解了PD-1藥物對(duì)各種腫瘤的神奇效果之后，立即同意了這個(gè)治療方案。雖然一個(gè)月的治療花費(fèi)在2萬元左右，但是他還想為父親做一些爭取。
這款藥雖然已經(jīng)獲批，但要到2月才正式上市，當(dāng)時(shí)還無法從醫(yī)院的藥房拿到藥。因?yàn)槔闲斓那闆r不佳，必須抓緊治療，醫(yī)生提出先提前使用贈(zèng)藥的方案，聯(lián)系廠家使用免費(fèi)的針劑進(jìn)行注射。
在完成兩次PD-1治療之后，老徐的狀態(tài)有了很明顯的改善。從臥床不起，到可以下床走動(dòng)，只用了1個(gè)多月的時(shí)間。甚至在2019年春節(jié)后，老徐和小梁一起，到小區(qū)外吃了一頓久違的火鍋。
說實(shí)話，徐寅在1月幾乎已經(jīng)做好了最壞的打算。但是神奇的是，肺癌晚期腦轉(zhuǎn)移的父親，竟然一步步有所好轉(zhuǎn)。
3月，徐寅帶著已經(jīng)完成三次治療的父親到醫(yī)院做檢查。CT顯示，老徐的腫瘤面積從3126mm2，縮減到1448mm2，橫截面積縮小了一半。
隨后的肺癌腫瘤標(biāo)志物檢查，從2月到4月，癌胚抗原已經(jīng)趨于正常。副作用是出現(xiàn)了皮膚瘙癢的癥狀，正通過激素進(jìn)行治療。這時(shí)候，徐寅想到了和朋友一起分享這個(gè)喜悅，也告訴了我他父親的近況。
左圖為1月15日CT結(jié)果，右圖為3月12日CT結(jié)果，藍(lán)圈內(nèi)的腫瘤面積明顯縮小。
肺癌標(biāo)志物檢查各項(xiàng)指標(biāo)在逐漸降低
聽到朋友父親的狀態(tài)越來越好，我的心里也由衷為他高興。但是，我詳細(xì)地詢問了醫(yī)生給徐寅所交代的信息后，發(fā)現(xiàn)了問題。醫(yī)生在超適應(yīng)癥使用PD-1，而且沒有告知患者。
于是，我把我所了解的國內(nèi)PD-1單抗的消息，都詳細(xì)告訴給了徐寅。
國內(nèi)已經(jīng)上市的四款PD-1單抗情況 當(dāng)前國內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1單抗一共有四種，兩種進(jìn)口藥和兩種國產(chǎn)藥。進(jìn)口藥分別是默沙東的Keytruda（可瑞達(dá)）、百時(shí)美施貴寶的Opdivo（歐狄沃），國產(chǎn)藥分別是君實(shí)生物的拓益和信達(dá)生物的達(dá)伯舒。 雖然K藥和O藥在國外已經(jīng)拿下了不少腫瘤的適應(yīng)癥，但是在國內(nèi)上市時(shí)都只獲批了一種。百時(shí)美施貴寶的O藥是第一個(gè)登陸國內(nèi)市場的PD-1單抗，它首次獲批的適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌，K藥首次獲批的是惡性黑色素瘤，在2019年3月才新增了非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。 而國產(chǎn)PD-1拓益的適應(yīng)癥是用于既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，達(dá)伯舒的適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。當(dāng)時(shí)適合老徐的，在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的只有O藥。 首先，不同的PD-1藥物治療范圍是有差別的，不是什么腫瘤都能治療。 其次，PD-1即使擁有對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥，臨床試驗(yàn)中也不是100%有效。而且，腫瘤的治療有效并不等于完全治愈，如果醫(yī)生沒有準(zhǔn)確告知，后續(xù)可能會(huì)為醫(yī)生、醫(yī)院帶來嚴(yán)重的后果。 以進(jìn)口的PD-1單抗默沙東K藥為例，自2014年首次被美國FDA獲批用于惡性黑色素瘤治療以來，已在美國陸續(xù)獲批15個(gè)腫瘤治療適應(yīng)癥，覆蓋十多個(gè)瘤種。 K藥雖然已經(jīng)經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)的手段證實(shí)能夠治療很多其他瘤種，但是目前在中國目前僅獲批了兩個(gè)適應(yīng)癥，包括惡性黑色素瘤和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，肺癌也是在3月28日才獲批。因?yàn)镵藥在國內(nèi)外良好的口碑，在國內(nèi)超適應(yīng)癥使用的情況很多，這就是目前PD-1在臨床使用中面臨的主要問題。 君實(shí)生物和信達(dá)生物的PD-1，目前獲批的適應(yīng)癥在中國都是小瘤種。肺癌才是中國癌癥患者占比最高的癌癥類型，每年發(fā)病人數(shù)接近80萬例，其中80%~85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。只有拿下肺癌的適應(yīng)癥，才能打開最大的腫瘤治療市場。 雖然從適應(yīng)癥來看，達(dá)伯舒的治療范圍并不包含肺癌。但是我們知道，達(dá)伯舒正在進(jìn)行多癌種的臨床試驗(yàn)，肺癌臨床試驗(yàn)也來到了Ⅲ期，治療效果很好，企業(yè)也會(huì)為藥品擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。 而且從老徐的狀況看，達(dá)伯舒的確已經(jīng)發(fā)揮了作用，只是醫(yī)生并沒有把情況為徐寅完全解釋清楚。如果發(fā)生了治療無效的情況，難免會(huì)產(chǎn)生醫(yī)患矛盾。 PD-1超適應(yīng)癥用藥，在國內(nèi)已經(jīng)非常普遍 百度PD-1貼吧里，還有大量的人在咨詢是否可以選擇國產(chǎn)PD-1超適應(yīng)癥使用。主要原因就是PD-1在腫瘤廣譜治療上的優(yōu)秀表現(xiàn)，這些患者或者患者的親屬都想以身試藥，增加生存的幾率。另外，國產(chǎn)PD-1價(jià)格僅有進(jìn)口藥的三成，患者的經(jīng)濟(jì)壓力大大減少，醫(yī)生和患者家屬都想用更小的代價(jià)去嘗試拯救生命。 廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長、廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍教授和中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師陸舜教授在之前關(guān)于此話題的一次采訪中對(duì)國內(nèi)超適應(yīng)癥應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗表達(dá)了擔(dān)憂（參考文章鏈接：PD-1單抗扎堆獲批，警惕濫用！）。 陸舜教授談到：“目前還沒有證據(jù)證明PD-1/PD-L1單抗都一樣，也沒有證據(jù)證明它們?cè)谂R床上可以互換?！泵總€(gè)藥都有各自獲批的適應(yīng)癥，而這些適應(yīng)癥獲批的依據(jù)是非常強(qiáng)烈和令人信服的臨床試驗(yàn)的結(jié)果；只有循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的證據(jù)非常強(qiáng)，國家藥品監(jiān)管部門才會(huì)批準(zhǔn)適應(yīng)癥。如果一個(gè)藥還沒有獲批適應(yīng)癥的話，那說明這個(gè)藥物還沒有給出足夠的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。 吳一龍教授談到，為了解決臨床實(shí)際問題和藥物可及性，臨床上的確有超適應(yīng)癥用藥的情況。如果一個(gè)藥在國際上已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果，國際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)了適應(yīng)癥，而中國因?yàn)楦鞣N情況，導(dǎo)致藥物已經(jīng)上市但某些適應(yīng)癥還沒有獲批，在這種特殊情況下使用問題不大。 但是，如果一個(gè)藥在國外沒有獲批適應(yīng)癥，在國內(nèi)也沒有獲批適應(yīng)癥，這是不可以在臨床上使用的。從這個(gè)角度上來，嚴(yán)格按適應(yīng)癥用藥，是為了保護(hù)醫(yī)生和患者。 達(dá)伯舒雖然還沒有拿到肺癌的適應(yīng)癥，但是也不能說這款藥對(duì)肺癌患者無效。在動(dòng)脈網(wǎng)參加的一次內(nèi)部分享中，信達(dá)生物董事長俞德超展示過一組數(shù)據(jù)，信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/順鉑一線治療非鱗NSCLC的Ib期研究中顯示，ORR可達(dá)到68.4%。 信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類雙藥一線治療鱗狀NSCLC的Ib期研究結(jié)果顯示，ORR達(dá)到64.7%。信迪利單抗第2個(gè)提交上市的適應(yīng)癥就會(huì)是非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，時(shí)間大約在2020年前后。 2018年9月14日衛(wèi)健委發(fā)布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中，首次明確了臨床超適應(yīng)癥應(yīng)用新型抗腫瘤藥物的界限，并界定了使用這些藥物的醫(yī)生必須具備的資質(zhì)。也就是說，在我朋友徐寅父親的案例上，醫(yī)生是違規(guī)的。 而在后續(xù)和徐寅交流時(shí)，他也表示，即使當(dāng)時(shí)醫(yī)生說清楚，他也會(huì)選擇使用PD-1，畢竟在當(dāng)時(shí)的情況下，已經(jīng)沒有其他可以挽救父親生命的選擇了。而對(duì)癥的O藥昂貴的價(jià)格，他還暫時(shí)無法承受。而他更希望的是，要是這款國產(chǎn)藥能早上市幾個(gè)月就好了。那時(shí)他父親的病情發(fā)展沒有這么快，治療后的效果可能會(huì)更好。 從目前的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來看，我們相信國產(chǎn)PD-1適應(yīng)癥范圍也會(huì)逐步升級(jí)覆蓋更多的瘤種。但是在這個(gè)特殊的時(shí)間點(diǎn)里，超適應(yīng)癥用藥仍然是PD-1臨床使用中無法掩蓋的問題。我們只有期待這些PD-1單抗的適應(yīng)癥審批能夠加速，普惠更多患者。
