從前,車馬很慢,書信很遠(yuǎn),一生只夠愛一個(gè)人。通訊技術(shù)和交通設(shè)備的革新,讓異地戀甚至異國戀成為了可能。
技術(shù)變化所影響的除了愛情,還有生命。在人們面對癌癥束手無策的從前,控制癌癥似乎是一個(gè)遙遠(yuǎn)的話題。如今,靶向治療、免疫療法等新療法的出現(xiàn),讓部分癌癥逐漸成為可以控制的疾病。
然而,這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。隨著日益增長的癌癥發(fā)病率,有限的醫(yī)療預(yù)算與巨額的腫瘤治療開支是一個(gè)矛盾點(diǎn),尋求腫瘤治療的新技術(shù)成為解決這一問題的關(guān)鍵。事實(shí)上,腫瘤的治療成本在全球范圍內(nèi)都是遠(yuǎn)高出其他疾病。根據(jù)畢馬威中國報(bào)告,全球腫瘤治療費(fèi)用在2015至2020年期間將增長53%,除非治療方法發(fā)生徹底改變,這種漲幅將保持到2030年及后續(xù)年份。
▲圖片來源:畢馬威中國
不過,恰恰是這種高昂的治療成本,也成為了腫瘤治療方法變革的驅(qū)動(dòng)因素之一。據(jù)畢馬威中國的預(yù)測,下面五種新技術(shù)使得2030年出現(xiàn)腫瘤根治性療法成為可能。
1.個(gè)體化癌癥疫苗
癌癥疫苗是近年來興起的一種全新的免疫療法。美國NIH將腫瘤疫苗定義為一系列生物修飾物,通過激活患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的能力來控制感染和抵御疾病。根據(jù)定義,腫瘤疫苗可以分為兩大類:一是預(yù)防型疫苗,原理類似小兒麻痹癥疫苗,主要用于健康群體的預(yù)防;二是治療型疫苗,可以通過強(qiáng)化患者的免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤,直接對抗腫瘤細(xì)胞。
目前,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤疫苗包括可以幫助預(yù)防宮頸癌等癌癥的人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗,以及治療前列腺癌的治療性疫苗。此外,許多腫瘤疫苗正在臨床研究階段,如德國BioNTech公司基于信使RNA的兩款腫瘤疫苗,正在臨床試驗(yàn)中用于治療黑色素瘤和乳腺癌。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),美國目前已有20多個(gè)腫瘤疫苗正處于3期臨床研究。
由于不同患者的癌細(xì)胞基因突變有差異,產(chǎn)生的特異性抗原各有不同。在此基礎(chǔ)上定制個(gè)體化疫苗,可以更好的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。隨著生產(chǎn)技術(shù)的革新,癌癥疫苗有望真正成為一類變革癌癥治療格局的個(gè)體化療法。目前,個(gè)體化癌癥疫苗的種類較多,類型包括病毒載體、長多肽、改造細(xì)菌、RNA、DNA質(zhì)粒,以及載有抗原的樹突狀細(xì)胞等。
與此同時(shí),越來越多的企業(yè)開始布局這一領(lǐng)域。去年7月,癌癥個(gè)體化疫苗新銳Neon Therapeutics登陸納斯達(dá)克市場。這家公司曾先后就其在研癌癥疫苗NEO-PV-01與百時(shí)美施貴寶(BMS)、默沙東(MSD)達(dá)成合作,探索癌癥疫苗與抗PD-1療法聯(lián)合治療癌癥的效果。
今年以來,癌癥疫苗頻頻傳來利好消息。定制癌癥疫苗上榜2019年“全球十大突破性技術(shù)”(10 Breakthrough Technologies 2019)。另有多項(xiàng)研究取得積極成果,包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗等。值得一提的是,今年4月《自然·醫(yī)學(xué)》上刊登了一篇關(guān)于抗癌疫苗的重磅研究論文。研究顯示,在抗癌疫苗的治療下,11名惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHLs)患者中有8名取得了病情緩解,其中完全緩解的患者有2名。1名達(dá)到完全緩解的患者,無進(jìn)展生存期已經(jīng)接近4年。
2.CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)
基因編輯技術(shù)能夠?qū)μ囟―NA片段進(jìn)行修改,目前最流行的就是CRISPR-Cas9技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)使得人類可以通過基因編輯調(diào)整免疫系統(tǒng),甚至可以讓身體發(fā)生特定變化。比如利用基因編輯修改CCR5或CXCR4的基因,使得HIV找不到對應(yīng)的受體,從而無法對人體CD4+ T細(xì)胞發(fā)動(dòng)進(jìn)攻。
盡管基因編輯應(yīng)用于胚胎的做法受到了社會(huì)的強(qiáng)烈譴責(zé),大家的共識(shí)是CRISPR-Cas9不應(yīng)在當(dāng)下用于人類生殖系的編輯。但這并不影響這項(xiàng)技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。根據(jù)《科學(xué)》雜志,CRISPR-Cas技術(shù)提供了一種修改、調(diào)控和觀察基因組的便捷、而且具備很強(qiáng)適應(yīng)性的工具,這項(xiàng)技術(shù)的多樣性、模塊性和高效性正在掀起一場生物技術(shù)革命。
根據(jù)ClinicalTrials.gov上的登記情況,一項(xiàng)使用TALEN和CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)治療HPV相關(guān)惡性腫瘤的臨床研究正在進(jìn)行。此外,CRISPR用于HIV感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多種間皮素陽性實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性胃腸道上皮癌等不同癌腫的臨床研究共計(jì)有20余項(xiàng)。
今年1月,聚焦基因編輯療法的Vertex公司與德國默克達(dá)成合作,Vertex獲得兩款DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑以及一款臨床前化合物的研發(fā)許可,在基因編輯領(lǐng)域用于治療6種特定遺傳病適應(yīng)癥。此前,該公司先后與專注于基因編輯療法開發(fā)的CRISPR Therapeutics公司和張鋒博士創(chuàng)建的Arbor Biotechnologies達(dá)成合作協(xié)議。
基因編輯技術(shù)在中國也得到了快速發(fā)展。去年,博雅輯因在廣州啟用基因編輯治療基地,并計(jì)劃在今年將首個(gè)基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血的產(chǎn)品ET-01推上臨床。專注于開發(fā)CRISPR基因編輯技術(shù)平臺(tái)的蘇州克?;蛐纪瓿?700萬美元A輪融資。另一家將最新的基因編輯技術(shù)來獲取可用于人體移植的安全有效的異種細(xì)胞、組織和器官,并用于異種器官移植的創(chuàng)新型生物科技公司啟函生物,也宣布完成780萬美元A輪融資。
3.溶瘤病毒
溶瘤病毒指的是一類能夠有效感染并消滅癌細(xì)胞的病毒。當(dāng)癌細(xì)胞在病毒的感染下破裂死亡時(shí),新生成的病毒顆粒會(huì)被釋放,進(jìn)一步感染周圍的癌細(xì)胞。從機(jī)理上看,它不僅能對腫瘤進(jìn)行直接殺傷,還有望刺激人體的免疫反應(yīng),增強(qiáng)抗腫瘤效果。目前,溶瘤病毒已廣泛運(yùn)用于各種癌癥的臨床試驗(yàn)中。
2015年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種遺傳工程病毒talimogene laherparepvec(T-VEC)治療晚期黑色素瘤。另外幾款基于腺病毒、牛痘病毒、單純孢疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等載體的溶瘤病毒產(chǎn)品已在臨床3期階段,預(yù)計(jì)不久將會(huì)迎來一系列產(chǎn)品上市。這些進(jìn)展讓人們開始相信,溶瘤病毒的時(shí)代可能來到了。
在中國,武漢濱會(huì)生物科技股份有限公司生物創(chuàng)新園分公司正在開展一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增1期臨床試驗(yàn),利用重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒(OH2)瘤內(nèi)注射治療晚期實(shí)體瘤。北京奧源和力生物技術(shù)有限公司正在進(jìn)行使用重組人GM-CSF單純皰疹病毒(OrienX010),瘤內(nèi)注射治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的Ⅳ期M1c惡性黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的開放標(biāo)簽1期臨床試驗(yàn)。
近年來,頻繁的并購也體現(xiàn)了行業(yè)對溶瘤病毒市場的看好。尤其是去年5月,強(qiáng)生斥巨資收購一直致力于開發(fā)溶瘤病毒免疫療法的BeneVir。此前,BMS與Psioxus Therapeutics達(dá)成癌癥溶瘤病毒療法合作協(xié)議,默沙東以3.94億美元收購Viralytics,這些交易背后是大型制藥企業(yè)對于溶瘤病毒的深度布局。毫無疑問,溶瘤病毒的前方充滿機(jī)遇。
4.液體活檢
針對癌癥的液體活檢(liquid biopsy)技術(shù)近年來被用于指導(dǎo)對癌癥患者的個(gè)體化醫(yī)療。理論上,液體活檢能夠以非侵入性的方式,準(zhǔn)確迅速地確定患者攜帶腫瘤的分子特征,從而指導(dǎo)醫(yī)生選擇更有效的抗癌療法。一方面它可以延長患者的壽命,另一方面,它可以幫助醫(yī)生和患者避免使用療效不佳的昂貴療法,從而降低治療成本。
以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為例,醫(yī)療指南認(rèn)為,如果患者的腫瘤在EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和ERBB2這七種基因中出現(xiàn)變異,那么他們應(yīng)該使用相應(yīng)的靶向療法進(jìn)行治療。采用組織活檢檢測這些基因變異,不僅是個(gè)耗時(shí)耗力的過程,也會(huì)給患者帶來身體上的疼痛。Guardant Health公司開發(fā)了一款Guardant360血檢,這是一種通過檢測血液中的無細(xì)胞DNA(cfDNA)來幫助癌癥患者選擇最佳治療方法的液體活檢。
今年1月,OncoCyte公司宣布其用于檢測肺癌的DetermaVu液體活檢測試在關(guān)鍵性研發(fā)驗(yàn)證研究中獲得積極結(jié)果。這一檢測在試驗(yàn)中表現(xiàn)出90%的靈敏度和75%的特異性,預(yù)計(jì)這一液體活檢將在今年下半年獲批上市。此前,臺(tái)灣林口長庚紀(jì)念醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn),檢測血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)的液體活檢方法能夠以84%~88%的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌。
液體活檢在腫瘤學(xué)方面的應(yīng)用日益增多。不斷有科學(xué)家探索液態(tài)活檢在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌癥中的應(yīng)用價(jià)值。與此同時(shí),利用機(jī)器深度學(xué)習(xí)的方法,以更高的靈敏度和特異性去探測循環(huán)腫瘤細(xì)胞,一定程度上也為液態(tài)活檢在腫瘤治療中助力。未來,這項(xiàng)技術(shù)有望推廣到更廣泛的疾病領(lǐng)域。
5.3D打印技術(shù)
不久前,來自以色列特拉維夫大學(xué)的一支科研團(tuán)隊(duì)用人類的脂肪組織,通過一系列操作,成功3D打印出了一顆具有細(xì)胞、血管、心室和心房的“人造心臟”。實(shí)際上,3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械中的應(yīng)用并不陌生。這種醫(yī)療器械更符合個(gè)人的自然身體結(jié)構(gòu),能夠更容易被身體接受,同時(shí)提高患者的舒適度和器械的功能表現(xiàn)。目前,3D打印最顯著的應(yīng)用包括外假肢、頭部/骨科移植體、個(gè)體化氣道支架等領(lǐng)域。
2014年,中美兩國的研究人員合作開展了一個(gè)科研項(xiàng)目,以纖維蛋白做支架,外面包裹上一層宮頸癌細(xì)胞,進(jìn)而用3D打印技術(shù)造出一個(gè)仿生腫瘤。此后,通過3D打印腫瘤幫助患者診斷和治療的研究越來越多見。3D打印腫瘤可以提供一個(gè)更逼真的研究環(huán)境,用以測試各種類型的抗癌藥物,并讓研究人員更為直觀地看到藥效。
歐特克(Autodesk)遺傳工程師Andrew Hessel曾提出過一個(gè)新的抗癌方法:根據(jù)每個(gè)人的DNA用3D打印制作個(gè)體化溶瘤病毒,注入人體對癌細(xì)胞進(jìn)行精確打擊。據(jù)了解,Hessel已成功制作了第一個(gè)3D打印病毒。
2015年,一家由美國和以色列合辦的工作室Milestone研發(fā)了一款3D打印口腔癌檢測套件,它的核心設(shè)備是用于定位癌變病灶的照明裝置。醫(yī)生只需將裝置插入患者口腔,即可檢查出異常部位,這大大提高了口腔癌的早期確診率。
去年,加拿大安大略理工大學(xué)的研究人員使用3D打印技術(shù)取代了大部分狗的癌癥顱骨,幫助狗擺脫癌癥。一只9歲的臘腸犬Patches在接受3D打印的鈦顱骨帽后,成功擺脫了腦腫瘤。
我們期待,在這5項(xiàng)技術(shù)的助力之下,我們能夠早日迎來治愈癌癥的創(chuàng)新療法。