《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）是《科學(xué)》雜志旗下側(cè)重“基礎(chǔ)研究”向“潛在療法”轉(zhuǎn)化的知名期刊。在該雜志最新上線的一篇論文里，由華人學(xué)者領(lǐng)銜的一支團(tuán)隊(duì)找到了一種潛在新藥分子。令人欣喜的是，對(duì)于連明星抗癌藥都無(wú)法治療的癌癥患者，它有望帶來(lái)新的生機(jī)！
研究中提到的這款明星抗癌藥叫做伊布替尼（ibrutinib），是一款不折不扣的重磅藥物。自2013年首次獲批以來(lái)，它先后已經(jīng)斬獲了美國(guó)FDA的10項(xiàng)批準(zhǔn)，用于多種不同血液癌癥的治療。
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那么多批準(zhǔn)的背后，是它對(duì)于血液癌癥堪稱神奇的療效。以本研究中涉及的套細(xì)胞淋巴瘤為例，它能帶來(lái)接近70%的緩解率。也就是說(shuō)，平均下來(lái)，每接受治療的10名患者里，就有7名患者的癌癥病情得到改善，甚至消失不見(jiàn)！
但即便是這種明星抗癌藥，也會(huì)有失手的時(shí)候。而一旦癌細(xì)胞對(duì)伊布替尼產(chǎn)生耐藥，留給患者的療法就屈指可數(shù)。對(duì)于這些患者而言，能夠繼續(xù)活過(guò)1年的生存率只有22%，不足四分之一！
為此，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的這支團(tuán)隊(duì)決定尋找新型藥物，改變患者無(wú)藥可用的局面。而他們首先要做的，就是理解癌細(xì)胞為什么會(huì)產(chǎn)生耐藥。
▲本研究的兩名通訊作者Linghua Wang教授（左）與Luhua （Michael） Wang教授（圖片來(lái)源：MD安德森癌癥中心）
從作用機(jī)制上看，伊布替尼是一種BTK抑制劑。BTK是一種參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)，能夠影響細(xì)胞的發(fā)育。因此，過(guò)去很多科學(xué)家都認(rèn)為耐藥性來(lái)源于BTK的突變。但是在套細(xì)胞淋巴瘤中，研究人員們卻極少?gòu)幕颊唧w內(nèi)檢測(cè)出BTK的突變！也就是說(shuō)，一定還有其他機(jī)制讓癌細(xì)胞逃之夭夭。
于是，研究人員們招募了37名患者，并對(duì)他們的癌細(xì)胞做了一系列分析，這包括了外顯子測(cè)序，DNA拷貝數(shù)變異分析，以及全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序分析。后續(xù)的分析結(jié)果揭露了一個(gè)有趣的現(xiàn)象——為了逃過(guò)明星抗癌藥的治療，癌細(xì)胞竟然主動(dòng)求變，改變了自己的代謝通路！
具體來(lái)看，對(duì)伊布替尼產(chǎn)生耐藥的套細(xì)胞淋巴瘤，其癌細(xì)胞的代謝會(huì)傾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝。這具體對(duì)癌細(xì)胞的生存產(chǎn)生了怎樣的影響，現(xiàn)在還很難說(shuō)清。但這個(gè)現(xiàn)象卻給研究人員們提供了一個(gè)治療的新思路——如果我們能抑制氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代謝，是否就能抑制這些耐藥癌細(xì)胞的生存？
后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了他們的猜想。使用一種氧化磷酸化抑制劑IACS-010759（能夠靶向線粒體電子傳遞鏈的復(fù)合體I），這些耐藥的癌細(xì)胞在體外培養(yǎng)中，其生長(zhǎng)得到了顯著抑制。而在利用這些耐藥癌細(xì)胞構(gòu)建的小鼠疾病模型里，研究人員們也觀察到了同樣的現(xiàn)象。
▲IACS-010759在小鼠疾病模型中也取得了積極的癌癥控制效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
“我們發(fā)現(xiàn)向氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝傾斜的代謝變化，與套細(xì)胞淋巴瘤對(duì)伊布替尼的耐藥有關(guān)，”本研究的通訊作者之一Michael Wang教授說(shuō)道：“用IACS-010759抑制氧化磷酸化，能在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，顯著抑制伊布替尼耐藥腫瘤模型的生長(zhǎng)?！?/span>
本研究的另一位通訊作者Linghua Wang教授則指出，這些結(jié)果說(shuō)明“對(duì)氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝等癌癥活躍代謝通路的探索，有望為套細(xì)胞淋巴瘤和其他淋巴瘤帶來(lái)更好的臨床預(yù)后?！?/span>
下一步，科學(xué)家們計(jì)劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)，評(píng)估IACS-010759治療淋巴瘤的潛力。其中，他們也想納入對(duì)伊布替尼產(chǎn)生耐藥的患者組。如果試驗(yàn)取得成功，對(duì)于那些已經(jīng)深陷絕望的患者而言，無(wú)疑將帶來(lái)新的希望！
參考資料：
[1] Liang Zhang et al., (2019), Metabolic reprogramming toward oxidative phosphorylation identifies a therapeutic target for mantle cell lymphoma, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau1167
[2] Study shows MD Anderson-developed drug effective in overcoming ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma, Retrieved May 8, 2019, from https://www.mdanderson.org/newsroom/study-shows-md-anderson-developed-drug-effective-in-overcoming-ibrutinib-resistance-in-mantle-cell-lymphoma.h00-159303045.html
