作為腫瘤免疫的代表性療法，PD-1已連續(xù)多年在ASCO年會(huì)上驚艷亮相，今年也不例外。昨日，重磅免疫療法Keytruda的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)公布了5年數(shù)據(jù)：在這項(xiàng)名為KEYNOTE-001的臨床試驗(yàn)中，患者的總生存率為18%，其中未接受過化療的患者生存率更高些，為23.2%。要知道，在免疫療法問世前，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%，18%的總生存率是歷史性的突破！
在中國(guó)，國(guó)產(chǎn)PD-1的臨床開發(fā)和上市進(jìn)程也緊跟國(guó)際。去年底，來(lái)自君實(shí)生物與信達(dá)生物的特瑞普利單抗與信迪利單抗率先獲批上市。近日，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗也獲得上市批準(zhǔn)，成為第三款國(guó)產(chǎn)PD-1抗體新藥。此次ASCO上，這些國(guó)產(chǎn)PD-1也紛紛展示了最新研究成果。
信迪利單抗（信達(dá)生物）
5月31日，信達(dá)生物在ASCO上公布了信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NCT02937116，隊(duì)列D和隊(duì)列E）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中隊(duì)列D針對(duì)非鱗非小細(xì)胞肺癌，使用的化療方案為培美曲塞聯(lián)合順鉑；隊(duì)列E針對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌，化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑。
數(shù)據(jù)顯示，截至今年1月15日，隊(duì)列D和隊(duì)列E分別入組21例和20例患者，其中療效可評(píng)估患者分別為19例和17例，客觀緩解率分別為68.4%和64.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和6.5個(gè)月。
▲圖片來(lái)源：信達(dá)生物官網(wǎng)
結(jié)果表明，信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線非鱗狀和鱗狀非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療方案顯示出可接受的安全性。
今日，信達(dá)生物宣布由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)赫捷教授牽頭開展的信迪利單抗單藥用于可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療研究（ChiCTR-OIC-17013726）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)以海報(bào)的形式在ASCO上對(duì)外公布。
數(shù)據(jù)顯示，比較新輔助治療前后的PET-CT，9例患者的腫瘤代謝攝取值（SUV）降低>30%，其中8例患者同時(shí)也達(dá)到了主要病理緩解。在11例SUV下降未達(dá)到30%或SUV上升的患者中無(wú)MPR。
術(shù)后病理報(bào)告顯示，10例患者達(dá)到了主要病理緩解，其中4例患者達(dá)到了完全病理緩解。MPR和SUV降低存在相關(guān)性，新輔助治療后PET-CT中SUV的降低可能可以預(yù)測(cè)術(shù)后MPR的情況。
結(jié)果表明，信迪利單抗在新輔助可切除非小細(xì)胞肺癌治療中表現(xiàn)出良好的安全性。
此外，根據(jù)信達(dá)生物公告，信迪利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究數(shù)據(jù)（ORIENT-4研究）的詳細(xì)結(jié)果分析，將于美國(guó)中部時(shí)間每天上午10:57 AM -11:09 AM作為口頭報(bào)告在ASCO上對(duì)外發(fā)布。
該研究包含了28例平均接受過3個(gè)常規(guī)治療方案后失敗的復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。根據(jù)前期預(yù)設(shè)的分析，研究結(jié)果顯示，共有19例患者獲得了客觀緩解，ORR為68%，疾病控制率達(dá)到86%。
由于常規(guī)治療方案無(wú)效的復(fù)發(fā)或難治患者面臨著無(wú)藥可用的窘境，這一積極結(jié)果提示，信迪利單抗有望成為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者新的治療選擇。
特瑞普利單抗（君實(shí)生物）
6月1日，特瑞普利單抗治療難治性、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的開放2期研究的中期結(jié)果在ASCO上公布。這是一項(xiàng)由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授牽頭的臨床研究，旨在評(píng)估特瑞普利單抗治療鼻咽癌患者的有效性和安全性。
數(shù)據(jù)顯示，截至2019年1月7日，在135例療效可評(píng)估的患者中，3例獲得完全緩解，31例獲部分緩解，40例疾病穩(wěn)定，客觀緩解率為25.2%，疾病控制率54.8%。從125例患者獲得了PD-L1表達(dá)檢測(cè)結(jié)果，其中45.6%為PD-L1陽(yáng)性。相比PD-L1陰性患者，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR稍高。
特瑞普利單抗已在中國(guó)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的二線治療。目前，君實(shí)生物正與中國(guó)眾多臨床試驗(yàn)中心合作，針對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行包含惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等腫瘤適應(yīng)癥的2期和3期臨床試驗(yàn)。
6月3日，特瑞普利單抗針對(duì)尿路上皮癌和胃癌的兩項(xiàng)研究結(jié)果也在ASCO上公布。
其中一項(xiàng)是特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的開放標(biāo)簽2期臨床研究的初步結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，截止今年1月20日，在65例可評(píng)估患者中，2例完全緩解，18例部分緩解(PR)，13例疾病穩(wěn)定，客觀緩解率為30.8%，疾病控制率50.8%。至數(shù)據(jù)截止日，20例獲得緩解的患者中有14例（70%）仍持續(xù)緩解。
研究者認(rèn)為，在化療難治性尿路上皮癌患者中，特瑞普利單抗顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用，且安全性可控，但還需持續(xù)監(jiān)測(cè)該藥治療的其他安全性事件以及療效指標(biāo)。
另一項(xiàng)研究標(biāo)題為腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可預(yù)測(cè)接受特瑞普利單抗治療后具有總體生存優(yōu)勢(shì)的經(jīng)化療難治性胃癌患者。該研究同樣由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授牽頭，旨在評(píng)估特瑞普利單抗治療胃癌患者的安全性和有效性，并評(píng)價(jià)TMB等生物標(biāo)志物對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。
結(jié)果顯示，在胃癌隊(duì)列中的58例患者在接受特瑞普利單抗治療后，客觀緩解率為12.1%，疾病控制率39.7%。同時(shí)，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR顯著高于PD-L1陰性患者。TMB≥12個(gè)/Mb的患者的ORR也顯著高于TMB<12的患者。高TMB亞組患者的OS相比低TMB亞組也明顯延長(zhǎng)，而PD-L1表達(dá)狀態(tài)對(duì)OS無(wú)明顯影響。
研究者認(rèn)為，相比PD-L1表達(dá)狀態(tài)，TMB可以更好地預(yù)測(cè)接受PD-1免疫療法的化療難治性胃癌患者的總體生存預(yù)后。
特瑞普利單抗是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。根據(jù)公告，該藥從2016年初開始臨床研發(fā)，至今有20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括在美國(guó)同步開展的臨床試驗(yàn)。
卡瑞利珠單抗（恒瑞醫(yī)藥）
今年ASCO年會(huì)上，卡瑞利珠單抗的10項(xiàng)臨床研究結(jié)果將先后亮相，包括多項(xiàng)與阿帕替尼聯(lián)合療法的探索。
▲卡瑞利珠單抗亮相ASCO的10項(xiàng)研究（數(shù)據(jù)來(lái)源：ASCO官網(wǎng)）
根據(jù)公開信息，研究1是一項(xiàng)觀察和評(píng)價(jià)卡瑞利珠單抗聯(lián)合尼妥珠單抗作為晚期食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者二線治療的療效和安全性。主要終點(diǎn)是客觀緩解率，次要終點(diǎn)包括疾病控制率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
研究2是一項(xiàng)包含43例受試者的1期試驗(yàn)的回顧性分析。數(shù)據(jù)顯示，在療效可觀察的受試者中總有效率達(dá)到25.6％，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.0個(gè)月和8.0個(gè)月。值得注意的是，4名患者的PFS超過12個(gè)月，其中3名患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過1年。此外，基線乳酸脫氫酶升高的患者腫瘤緩解率較低，PFS較短。
在研究3中，入組了未接受過系統(tǒng)治療的34例晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者和47例膽管癌（BTC）患者。其中，HCC組的ORR達(dá)到26.5%，DCR為79.4%；BTC組的ORR 為7%，DCR為67.4%。兩組均未達(dá)到mOS。
研究4入組了32名符合條件的患者。在26例療效可評(píng)估的患者中，部分緩解達(dá)到46.15％，12例受試者病情穩(wěn)定，同時(shí)，膽囊癌患者比膽管癌患者有更高的ORR。
研究5主要入組局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性晚期食管鱗癌（ESCC）患者，并接受6-9個(gè)周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療治療，隨后接受卡瑞利珠單抗與阿帕替尼進(jìn)行維持治療。數(shù)據(jù)顯示，受試者ORR達(dá)到73.1%，DCR為96.2%。
研究6中一共入組了34例接受過三線以內(nèi)系統(tǒng)治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機(jī)接受阿帕替尼持續(xù)/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評(píng)估患者中，持續(xù)給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達(dá)到PFS；間斷給藥組則沒有確認(rèn)的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個(gè)月。
研究7入組了41例化療后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。數(shù)據(jù)顯示，受試者ORR為21.95％，6個(gè)月PFS率和4個(gè)月PFS率分別為54.32％ 和70.00％。mPFS為6.5個(gè)月，mOS尚未達(dá)到。
研究8入組了共計(jì)100例EGFR和ALK野生型NSCLC患者，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，并同時(shí)檢測(cè)PD-L1和TMB。數(shù)據(jù)顯示，受試者ORR為29.7%，DCR為 81.3%。數(shù)據(jù)還顯示，當(dāng)患者血液TMB高于1.54muts/Mb時(shí)，受試者ORR為 50%。
在研究9中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的客觀緩解率有所提高，PFS也較長(zhǎng)，但OS未得到改善。其中卡瑞利珠單抗單藥治療組入組了32例受試者，客觀緩解率為18.8％，PFS為4.5個(gè)月；聯(lián)合治療組入組了38例受試者，客觀緩解率為34.2％，PFS為6.0個(gè)月。
在研究10中，截止今年1月20日，48名入組的受試者中有43名是療效可評(píng)估的。其中28例達(dá)到部分緩解，19例為確認(rèn)的部分緩解，14例達(dá)到疾病穩(wěn)定，10例發(fā)生疾病進(jìn)展。這一結(jié)果也提示，卡瑞利珠單抗與化療、阿帕替尼聯(lián)合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治療具有一定臨床效果。
近日，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在中國(guó)獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治療。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告，卡瑞利珠單抗目前正在開展29項(xiàng)臨床研究，涉及適應(yīng)癥有肝癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、縱膈原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、胃食管癌，探索的治療方案包括了單藥治療和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療、地西他濱等聯(lián)合用藥方案。
替雷利珠單抗（百濟(jì)神州）
6月1日，百濟(jì)神州在ASCO上以海報(bào)的形式公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗用于治療中國(guó)鼻咽癌（NPC）患者的初步結(jié)果。這項(xiàng)多中心、開放性的1/2期臨床研究包含了劑量驗(yàn)證和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的1期組成部分，以及在特定疾病分組中（包括 NPC實(shí)體瘤）適應(yīng)癥拓展的2期組成部分。
公布的數(shù)據(jù)來(lái)自21位NPC患者，替雷利珠單抗在這些患者中總體耐受。研究顯示，截至2018年12月1日，所有患者均符合療效評(píng)估。其中，共有9位患者達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解；9位患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定；無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)水平，均觀察到臨床效益；確認(rèn)的客觀緩解率為43%，中位緩解持續(xù)時(shí)間估計(jì)值為8.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月；總生存尚未成熟。
根據(jù)公告，鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽腔頂部的頭頸部癌，患者的五年存活率估計(jì)值為60%。替雷利珠單抗能夠在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中達(dá)到的43%的客觀緩解率是不錯(cuò)的結(jié)果，結(jié)果支持進(jìn)一步的開發(fā)計(jì)劃，并有望為鼻咽癌患者群體帶來(lái)新的治療方案。
6月2日，一項(xiàng)評(píng)估替雷利珠單抗+cCRT用于新診斷的局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)雙盲的3期試驗(yàn)也在ASCO上公布。研究顯示，BGB-A317展示出了對(duì)PD-1的高親和性和特異性，通過Fc段改造而與目前已獲批的PD-1抗體存在潛在的區(qū)別。
2018年8月，替雷利珠單抗作為治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的新藥上市申請(qǐng)被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。同年11月，該新藥的上市申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng)。近日，百濟(jì)神州還宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理替雷利珠單抗用于治療尿路上皮癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)這款PD-1有望在不久后獲批。
