今日，基石藥業(yè)的合作伙伴Blueprint Medicines于2019年EHA大會(huì)上，公布了正在進(jìn)行的avapritinib注冊性EXPLORER試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)。avapritinib是一款在研的口服精準(zhǔn)療法，可選擇性地有效抑制KIT和PDGFRA突變激酶。
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)針對系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）患者。最新數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)SM臨床專家的中心審閱委員會(huì)評估，確認(rèn)晚期SM患者的總體緩解率（ORR）為77%。此外，數(shù)據(jù)顯示出avapritinib在晚期、冒煙型和惰性SM中的持久臨床活性，患者接受治療時(shí)間長達(dá)34個(gè)月，并且隨著時(shí)間的推移緩解程度持續(xù)加深。Avapritinib通常具有良好的耐受性，研究者報(bào)告的大多數(shù)不良事件（AE）為1級或2級。
EXPLORER試驗(yàn)的這些最新數(shù)據(jù)將支持Blueprint于2020年第一季度向美國FDA提交avapritinib治療晚期SM的新藥申請（NDA）計(jì)劃，但需繼續(xù)與FDA討論支持NDA提交所需的數(shù)據(jù)。Avapritinib已獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療晚期SM患者，包括侵襲性SM（ASM）、SM伴相關(guān)血液腫瘤（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血病（MCL）亞型。
EHA上EXPLORER試驗(yàn)數(shù)據(jù)的亮點(diǎn)
截至2019年1月2日的數(shù)據(jù)截止日期，69例患者在EXPLORER I期臨床試驗(yàn)中接受了avapritinib治療，其中包含7例ASM患者、37例SM-AHN患者、9例MCL患者、15例惰性或冒煙型SM患者和1例患有慢性粒單核細(xì)胞白血病的非SM患者。在研究中心研究者進(jìn)行初步的診斷評估后，SM專家委員會(huì)對診斷進(jìn)行了中心審閱。42例患者（61%）既往接受過治療，其中15例患者（22%）既往接受過多激酶抑制劑midostaurin治療。
臨床活性數(shù)據(jù)
39例晚期SM患者（3例ASM，28例SM-AHN，8例MCL）可通過改良版IWG-MRT-ECNM標(biāo)準(zhǔn)（一種嚴(yán)格的用于評估晚期SM患者臨床緩解的方法，在美國和歐洲有監(jiān)管部門采用的先例）進(jìn)行評估。確認(rèn)的緩解定義為緩解持續(xù)時(shí)間至少達(dá)12周的緩解。可評估患者在基線時(shí)的病情通常比總體試驗(yàn)人群更嚴(yán)重。
在所有研究劑量的可評估患者中，確認(rèn)的ORR為77%。9例患者完全緩解伴外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全或部分恢復(fù)（CR/CRh；23%），18例患者部分緩解（46%），3例患者臨床改善（8%）。沒有患者初始應(yīng)答為疾病進(jìn)展。此外，12個(gè)月的持續(xù)緩解（DOR）率為74%，49例患者（71%）仍在接受治療，最長持續(xù)時(shí)間達(dá)近三年（34個(gè)月）。
所有入組的患者未達(dá)到中位總生存期（OS）。在所有晚期SM患者中估計(jì)的24個(gè)月OS率為78%：ASM患者為100%，SM-AHN患者為70%，MCL患者為88%。
Avapritinib在既往預(yù)后特別差的SRSF2、ASXL1和/或RUNX1（S/A/R）突變陽性基因型患者中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的臨床活性。在22例伴有S/A/R基因型的可評估患者中，確認(rèn)的ORR為73%，5例患者達(dá)CR/CRh（23%）。
幾乎所有患者的肥大細(xì)胞負(fù)荷的客觀測量指標(biāo)均顯著下降。在所有可評估以下指標(biāo)的患者中，100%的血清類胰蛋白酶下降≥50%，93%的骨髓肥大細(xì)胞減少≥50%，84%的可觸及脾臟變得不可觸及，88%的患者的KIT D816V突變等位基因頻率減少≥50%。
臨床活性數(shù)據(jù)-惰性或冒煙型SM
Avapritinib在惰性或冒煙型SM患者中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的臨床活性。幾乎所有患者血清類胰蛋白酶、骨髓肥大細(xì)胞和KIT D816V突變等位基因頻率減少均≥50%。此外，這些指標(biāo)的改善是深度而迅速的。15例可評估患者中的13例患者血清類胰蛋白酶水平正?；?，13例可評估患者中有12例患者完全清除了骨髓中的肥大細(xì)胞聚集體。所有惰性和冒煙型SM患者在第一次基線后評估前血清類胰蛋白酶降低≥50%。
安全性數(shù)據(jù)
Avapritinib通常具有良好的耐受性，研究者報(bào)告的大多數(shù)AE為1級或2級。在所有等級中，研究者報(bào)告的最常見（＞15%）的治療中出現(xiàn)的非血液學(xué)AE（無論是否與avapritinib有關(guān)）是眶周水腫、腹瀉、惡心、疲勞、外周性水腫、嘔吐、認(rèn)知影響、頭發(fā)顏色變化、關(guān)節(jié)痛、腹痛、頭暈、食欲減退、瘙癢、便秘和味覺障礙。研究者報(bào)告的最常見（＞10%）的治療中出現(xiàn)的血液學(xué)AE是貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。此外，顱內(nèi)出血發(fā)生在6例原有血小板減少癥患者（已知的顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素）和1例曾發(fā)生危及生命的摔倒的患者中。在劑量調(diào)整后，這些患者中的5例患者恢復(fù)并繼續(xù)接受avapritinib治療。已經(jīng)對患有血小板減少癥的患者實(shí)施了更新的劑量調(diào)整指南，并且迄今為止沒有觀察到新的顱內(nèi)出血事件。血細(xì)胞減少是最常見的3級和4級治療相關(guān)AE。研究者未報(bào)告5級與治療相關(guān)AE。
只有3例患者（4%）因治療相關(guān)AE停止avapritinib治療。9例患者（13%）因疾病進(jìn)展而停止avapritinib治療，其中大多數(shù)患者為急性髓性白血?。╪=3）或相關(guān)的血液腫瘤（n=3）。
