醫(yī)藥投資：賽諾菲、再生元重磅藥物“槍挑”鼻竇炎；艾爾建BOTOX“寶刀不老”再“斬”適應(yīng)癥

專注于開發(fā)RNAi療法的生物醫(yī)藥公司Alnylam在學(xué)術(shù)會(huì)議上公布了該公司RNAi技術(shù)平臺(tái)的最新突破。臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Alnylam的創(chuàng)新siRNA口服配方能夠達(dá)到與皮下注射配方相同的效果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和眼部遞送siRNA也能夠長(zhǎng)久有效地沉默基因表達(dá)。

▲口服siRNA配方和皮下注射siRNA配方的效果比較（圖片來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)）

在概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究人員將N-乙?；肴樘前罚℅alNAc）綴合的siRNA與一種滲透增強(qiáng)劑（permeation enhancer）組成的獨(dú)特口服配方通過口服灌胃（oral gavage）的方法遞送到小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種口服配方能夠持續(xù)在肝臟中敲低基因表達(dá)40多天。基因敲低效果的持久性與皮下注射相當(dāng)。3劑口服siRNA能夠?qū)⒒虮磉_(dá)敲低接近90%。

艾爾建（Allergan）宣布，FDA批準(zhǔn)了其A型肉毒桿菌毒素（Botulinum Toxin A，BOTOX）擴(kuò)大適應(yīng)癥，治療兒童患者（2至17歲）的上肢痙攣。此外，用于治療兒童患者下肢痙攣的擴(kuò)大適應(yīng)癥申請(qǐng)，有望在2019年的第4季度得到批復(fù)。今年是BOTOX上市30周年，這是這款“老藥”獲得FDA批準(zhǔn)的第十個(gè)適應(yīng)癥。

▲BOTOX的作用機(jī)理示意圖（圖片來(lái)源：BOTOX官網(wǎng)）

肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)毒素，它作用于膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，拮抗鈣離子的作用，干擾乙酰膽堿從運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的釋放，促使肌纖維不能收縮,，因而能降低肌張力，緩解痙攣。艾爾建開發(fā)的BOTOX是一種A型肉毒桿菌毒素，自1989年上市以來(lái)，已經(jīng)獲批用于治療包括眼瞼痙攣和斜視，成人上、下肢痙攣，慢性偏頭疼，神經(jīng)性尿失禁，膀胱過度活動(dòng)綜合征等多種適應(yīng)癥。BOTOX長(zhǎng)久而完善的安全性和有效性記錄，使得它可以成為兒童患者的一個(gè)重要的治療選擇。

GENFIT公司宣布，該公司與Terns Pharmaceuticals達(dá)成一項(xiàng)研發(fā)許可和合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Terns將獲得GENFIT公司的主打在研產(chǎn)品elafibranor在大中華區(qū)的開發(fā)和推廣權(quán)益，治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。

GENFIT公司開發(fā)的elafibranor是一款PPARα和PPARδ的雙重激動(dòng)劑。這兩種核受體介導(dǎo)多種生理過程，包括脂肪代謝、葡萄糖代謝平衡和炎癥等等。這款療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療PBC。它目前在3期臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)治療NASH患者的療效，這一試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年年末獲得結(jié)果。

圖片來(lái)源：GENFIT公司官網(wǎng)

根據(jù)研發(fā)許可和合作協(xié)議，GENFIT將獲得3500萬(wàn)美元的前期付款，并且根據(jù)潛在臨床開發(fā)、監(jiān)管及推廣里程碑，可獲得1.93億美元的后續(xù)付款。Terns獲得elabibranor在大中華地區(qū)治療NASH和PBC的獨(dú)家開發(fā)和推廣權(quán)益。作為合作的一部分，GENFIT和Terns將在肝病領(lǐng)域開展聯(lián)合研發(fā)項(xiàng)目，包括將elafibranor與Terns公司的在研化合物構(gòu)成組合療法。

艾爾建（Allergan）宣布，其CoolTone肌肉刺激系統(tǒng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于改善、加強(qiáng)腹部肌肉，實(shí)現(xiàn)更結(jié)實(shí)的腹部。CoolTone還適用于刺激臀部和大腿，幫助這些肌肉的塑形。

▲CoolTone的作用機(jī)理示意圖（圖片來(lái)源：CoolTone官網(wǎng)）

CoolTone使用磁力肌肉刺激（MMS），誘導(dǎo)非自主的肌肉收縮。身體會(huì)通過加強(qiáng)肌肉纖維來(lái)對(duì)這些收縮作出反應(yīng)，從而改善該區(qū)域的肌肉狀況。無(wú)論是針對(duì)腹部、臀部還是大腿，CoolTone都能夠讓治療區(qū)域的肌肉更為緊密、結(jié)實(shí)，從而產(chǎn)生更加線條明確和健美的外觀。在接觸點(diǎn)，CoolTone的磁場(chǎng)強(qiáng)度比其他產(chǎn)品高50％（1.35 T對(duì)比0.9 T）。

葛蘭素史克（GSK）宣布，F(xiàn)DA接受了該公司旗下的TESARO公司為PARP抑制劑Zejula（niraparib）遞交的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），并且授予其優(yōu)先審評(píng)資格。這一sNDA申請(qǐng)擴(kuò)展Zejula的適應(yīng)癥范圍，治療接受過3種以上前期療法的卵巢癌患者。這些患者攜帶BRCA基因突變；或者具有同源重組缺陷（HRD），并且在接受過最近一次鉑基化療6個(gè)月后疾病繼續(xù)進(jìn)展。

▲QUADRA試驗(yàn)中Zejula在不同類型卵巢癌患者中的表現(xiàn)（圖片來(lái)源：The Lancet Oncology）

Zejula是GSK去年以51億美元收購(gòu)TESARO之后獲得的重要PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發(fā)的抗癌藥物。通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。這一sNDA是基于名為QUADRA的開放標(biāo)簽，單臂2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Zejula不但在攜帶BRCA基因突變的患者中產(chǎn)生療效（總緩解率為29%），在不攜帶BRCA基因突變，但是具備同源重組缺陷的患者中也產(chǎn)生了療效（總緩解率為15%）。在不攜帶BRCA基因突變，且不具備同源重組缺陷的患者中，Zejua達(dá)到的總緩解率為3%。

FDA宣布，批準(zhǔn)賽諾菲（Sanofi）公司和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合開發(fā)的重磅藥物Dupixent（dupilumab）擴(kuò)展適應(yīng)癥，與其他藥物聯(lián)用治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎（CRSwNP）成人患者。這是第一款獲得FDA批準(zhǔn)，治療癥狀未得到足夠控制的CRSwNP患者的生物制劑療法。Dupixent目前獲得批準(zhǔn)治療三項(xiàng)2型炎癥導(dǎo)致的適應(yīng)癥，包括中重度濕疹、中重度哮喘和CRSwNP。

Dupixent是一款抑制IL-4和IL-13信號(hào)通路的全人源化單克隆抗體。這兩種蛋白在2型炎癥中起到關(guān)鍵性作用。Dupixent的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示抑制IL-4和IL-13能夠減少2型炎癥，它在CARSwNP、哮喘和濕疹中起到重要作用。FDA的批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的結(jié)果（SINUS-24和SINUS-52）。在這些試驗(yàn)中，Dupixent達(dá)到了所有的主要和次要臨床終點(diǎn)。

阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，該公司開發(fā)的PD-L1單克隆抗體Imfinzi（durvalumab），在一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的3期臨床試驗(yàn)中，顯著提高患者總生存期，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這款癌癥免疫療法有望繼羅氏（Roche）的PD-L1抑制劑Tecentriq之后，成為第二款獲批一線治療SCLC的PD-L1抑制劑。

Imfinzi是一款人源化抗PD-L1單克隆抗體，它通過防止PD-L1與PD-1和CD80受體的結(jié)合，解除免疫抑制，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。它已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，治療經(jīng)治晚期膀胱癌患者和經(jīng)治3級(jí)（stage 3）無(wú)法切除的NSCLC患者。

致力于開發(fā)治療遺傳疾病創(chuàng)新療法的BridgeBio Pharma公司正式登陸納斯達(dá)克（Nasdaq），通過IPO融資高達(dá)3.48億美元，摘得目前為止，今年最大生物技術(shù)IPO的桂冠。

BridgeBio擁有多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，每個(gè)研發(fā)項(xiàng)目由半自主的分公司進(jìn)行。它們可以與其他分公司和母公司分享資源。這種構(gòu)架讓BridgeBio能夠根據(jù)項(xiàng)目的進(jìn)展和需求，靈活分配資源，提高公司運(yùn)轉(zhuǎn)效率。目前該公司的研發(fā)管線中有16個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，其中3個(gè)已經(jīng)處于3期臨床試驗(yàn)階段。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)Alexion Pharmaceuticals公司開發(fā)的補(bǔ)體抑制劑Soliris（eculizumab）擴(kuò)展適應(yīng)癥，治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者，這些患者攜帶抗水通道蛋白4（AQP4）的抗體。這是FDA批準(zhǔn)治療這一自身免疫疾病的首款療法。

Soliris是Alexion公司開發(fā)的一款C5補(bǔ)體抑制劑，通過抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)終端的C5蛋白，降低炎癥反應(yīng)。它已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）和抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力（anti-AchR+ gMG）等與補(bǔ)體有關(guān)的罕見病。

輝瑞（Pfizer）公司公布了旨在治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的基因療法PF-06939926，在1b期臨床試驗(yàn)中獲得的初步結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，這一基因療法能夠提高患者肌肉中抗肌萎縮蛋白的表達(dá)水平，并且改善肌肉功能性指標(biāo)。

圖片來(lái)源：輝瑞公司官網(wǎng)

輝瑞公司開發(fā)的PF-06939926是一款在研基因療法。它將由人類肌肉特異性啟動(dòng)子控制的“迷你”抗肌萎縮蛋白（mini-dystrophin）轉(zhuǎn)基因裝在腺相關(guān)病毒9（AAV9）載體中。AAV9病毒載體具有向肌肉組織靶向遞送轉(zhuǎn)基因的能力。這款在研療法已經(jīng)被FDA授予孤兒藥資格和罕見兒科疾病藥物認(rèn)定（rare pediatric disease designation）。

輝瑞（Pfizer）宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其生物類似藥Zirabev（bevacizumab-bvzr）的上市申請(qǐng)。Zirabev是重磅抗癌藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）的生物類似藥，被批準(zhǔn)用于治療五種癌癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；不可切除的局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）；以及持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

▲貝伐珠單抗的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Ajnr.org）

作為一款能特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白的單抗，貝伐珠單抗通過阻止VEGF與血管細(xì)胞上的受體的結(jié)合，來(lái)干擾腫瘤的血液供應(yīng)，抑制它的擴(kuò)散。本次FDA的批準(zhǔn)是基于對(duì)Zirabev與貝伐珠單抗的生物類似性的綜合數(shù)據(jù)的審評(píng)。數(shù)據(jù)顯示了Zirabev的臨床等效性和無(wú)差異性。