日前，正大天晴宣布，其自主研發(fā)的1類新藥鹽酸安羅替尼膠囊（商品名：?？删S）取得治療軟組織肉瘤的藥品注冊批件，用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類治療后進展或復發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者。這是繼晚期非小細胞肺癌后，安羅替尼獲批的第二個適應癥，安羅替尼也因此成為中國首個獲批的軟組織肉瘤靶向藥。
軟組織肉瘤（STS）是一類起源于間葉組織的惡性腫瘤。據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2017年中國人群的軟組織肉瘤發(fā)病率約為2.38/10萬。其組織學亞型有50多種，不同亞型遺傳特點不同，因此需要針對性的治療方案，加之惡性程度高、預后差，使其在臨床上極為復雜難治。目前，治療晚期軟組織肉瘤的藥物主要為細胞毒類抗腫瘤藥物，一線化療藥物以蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺為主。
安羅替尼是一款新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是在已上市同類藥物索拉非尼基礎上改構(gòu)而成。其作用靶點包括血管內(nèi)皮細胞生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、干細胞因子受體、血小板源生長因子受體等激酶，通過抑制腫瘤新生血管生成和生長增殖信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。此前，安羅替尼被美國FDA授予治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格認定。
臨床試驗表明，與安慰劑相比，安羅替尼治療組可使晚期軟組織肉瘤患者的無疾病進展生存時間延長4.84個月，腫瘤復發(fā)風險降低67%，且不良反應發(fā)生率低，嚴重程度輕，患者可耐受，絕大多數(shù)可控。由于療效確切，2019年4月，安羅替尼被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）《軟組織肉瘤診療指南》。
目前，在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上，安羅替尼登記的試驗超過30項。該藥除了獲批非小細胞肺癌和軟組織肉瘤兩個適應癥外，還在食管鱗癌、晚期甲狀腺癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等超10個癌種中進行試驗。同時，安羅替尼也在嘗試從非小細胞肺癌的三線治療向二線、一線治療前移。此外，安羅替尼的10項上市申請已經(jīng)被國家藥監(jiān)局藥品審評中心納入優(yōu)先審評。
小細胞肺癌
在去年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）上，安羅替尼用于復發(fā)性小細胞肺癌（SCLC）三線及以上治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心2期研究ALTER1202研究證實，安羅替尼可顯著改善SCLC患者的PFS和ORR。目前，鹽酸安羅替尼膠囊治療小細胞肺癌患者2期臨床試驗已完成。
小細胞肺癌約占肺癌的20%，惡性程度高，倍增時間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復發(fā)。過去20多年，小細胞肺癌治療以化療以及放療為主，患者生存不甚理想。隨著免疫治療時代的到來，該疾病領域的治療迎來了新的突破。
去年8月，F(xiàn)DA批準了PD-1新藥納武單抗（nivolumab），用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少一種其它療法治療過的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）。隨后，F(xiàn)DA又批準PD-L1單抗阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷），用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。在中國，尚未有免疫療法獲批用于小細胞肺癌。
甲狀腺髓樣癌
2018年8月，安羅替尼用于甲狀腺髓樣癌（MTC）治療的2期臨床研究結(jié)果在美國甲狀腺學會官方期刊發(fā)表。數(shù)據(jù)顯示，在局部晚期或轉(zhuǎn)移MTC患者中，安羅替尼組的ORR和DCR分別達到了56.9%、93.1%，治療后24、36、48周的無進展生存率分別為92.2%、87.8%、84.5%。
在今年ASCO官方公布的會議摘要中，截至2019年2月1日，安羅替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的2b期臨床研究結(jié)果顯示，患者中位PFS為20.67個月，ORR為48.39%，在甲狀腺癌方面顯示出了良好的治療效果。
目前，安羅替尼的這項2b期臨床試驗仍在進行中，同時進行的還有另一項鹽酸安羅替尼膠囊治療分化型甲狀腺癌患者2期臨床試驗。當下，甲狀腺髓樣癌晚期及復發(fā)患者尚無標準治療方案，安羅替尼的臨床數(shù)據(jù)顯示，它有望填補中國的在這一治療領域臨床空白。
腎細胞癌
2016年ASCO年會上，安羅替尼一線治療遷移性腎細胞癌（mRCC）的多中心、隨機、對照研究顯示，數(shù)據(jù)截止時，安羅替尼的療效與對照藥相當（11.3個月對比11個月），且安羅替尼安全性更好。
另一項安羅替尼二線治療mRCC的2期研究顯示，安羅替尼對既往經(jīng)索拉非尼或舒尼替尼治療后進展或不可耐受的mRCC患者具有療效，中位PFS為11.8個月，ORR為19.1%，6周DCR為90.5%。
今年5月，由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馬建輝教授團隊牽頭的一項安羅替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的2期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在國際權威雜志。目前，2項鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期腎細胞癌的2期臨床試驗正在進行中，且已完成招募。
腎細胞癌是腎臟癌癥中最為常見的類型，在55-74歲的男性中尤為普遍。2017年，全美預計將有6.4萬名新經(jīng)診斷的腎癌患者，其中1.4萬人將死于該疾病。目前，罹患該疾病的患者在經(jīng)診斷后，只有不到10%能活過5年，醫(yī)療需求巨大。
食管鱗癌
今年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI）中，安羅替尼治療二線及以上晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC）的關鍵性隨機雙盲的2期研究結(jié)果顯示，相對于安慰劑，安羅替尼能顯著延長二線及以上晚期ESCC患者PFS（3.02個月對比1.41個月）及DCR，達到了主要研究終點。同時，安羅替尼耐受性良好，但OS無顯著獲益，可能與兩組出組后繼續(xù)接受其他治療的比例不均衡有關，需進一步驗證。目前，鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期食管鱗癌2期臨床試驗正在招募受試者。
食管癌是一種難于治療的癌癥類型，腫瘤細胞起源于食管內(nèi)層并且向外擴張。這類患者主要有兩種類型：鱗狀細胞癌和腺癌。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有50萬新診斷的食管癌病例，40萬人因此死亡，而中國是食管癌發(fā)病率最高的國家之一。目前，尚未有一款專門針對食管癌的免疫產(chǎn)品獲批上市，不過在中國，已有超15款新藥正在食管癌上開展近24項臨床試驗，其中9款產(chǎn)品進入臨床3期。
上述均為安羅替尼臨床試驗結(jié)果公開資料可獲得的適應癥。除此之外，安羅替尼還在復發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，骨原發(fā)惡性腫瘤，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3，晚期胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌，黑色素瘤，膽管癌，肝癌，三陰乳腺癌等腫瘤中開展多項臨床試驗，超過一半的試驗已進展至臨床2期。作為正大天晴具有里程碑意義的重磅新藥，可以預見，安羅替尼未來的臨床應用前景廣泛。
