當(dāng)前，綠色環(huán)保是經(jīng)濟(jì)發(fā)展的時代主旋律，醫(yī)藥行業(yè)也不例外。一項名為“連續(xù)化生產(chǎn)（Continuous Manufacturing）”的生產(chǎn)工藝正在崛起，有望在制藥領(lǐng)域大顯身手，撬動行業(yè)向高效和環(huán)保升級。

21世紀(jì)最初幾年，這一技術(shù)開始被引入醫(yī)藥行業(yè)，一些大型藥企的科學(xué)家們?yōu)樵纤幧a(chǎn)和中間合成，進(jìn)行相關(guān)流體技術(shù)的開發(fā)。如今，這項技術(shù)在全球的應(yīng)用日益增長，它在質(zhì)量、效率、成本和環(huán)保方面凸顯出的獨特優(yōu)勢，使得越來越多藥企開始向連續(xù)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移。

合全藥業(yè)作為中國少數(shù)掌握連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的CDMO平臺企業(yè)，于2014年開始布局該技術(shù)領(lǐng)域，并與全球性醫(yī)藥企業(yè)禮來公司（Eli Lilly and Company）開展了長期合作。不久前，雙方聯(lián)合在美國化學(xué)會（ACS）刊物《有機工藝研發(fā)》雜志上發(fā)布了關(guān)于連續(xù)化工藝生產(chǎn)藥物的學(xué)術(shù)文章。介紹了雙方就禮來在研抗腫瘤新藥merestinib的臨床3期cGMP生產(chǎn)進(jìn)行了連續(xù)化工藝開發(fā)，并成功完成混合工藝技術(shù)生產(chǎn)的故事。近日，我們與合全藥業(yè)相關(guān)技術(shù)負(fù)責(zé)人朱景仰博士進(jìn)行對話，希望揭開這一技術(shù)神秘的面紗。

朱景仰博士介紹， 連續(xù)化生產(chǎn)提供了一種在不停流動的微型封閉反應(yīng)器，進(jìn)行化學(xué)合成的新途徑。系統(tǒng)是由管道，或者多個微反應(yīng)串聯(lián)，每段管道，或者每個反應(yīng)器完成一部分反應(yīng)轉(zhuǎn)化后，將物料自動轉(zhuǎn)移至下一個繼續(xù)轉(zhuǎn)化，直至轉(zhuǎn)化完畢。與傳統(tǒng)批次反應(yīng)相比，連續(xù)化生產(chǎn)以模塊化的微反應(yīng)器，來代替前者所用的大容量反應(yīng)釜，使反應(yīng)物在這些串聯(lián)的微反應(yīng)器中連續(xù)流動。

他舉了一個形象的比喻：“現(xiàn)在很多人喝咖啡，過去用壺煮咖啡，雖香味撲鼻，但口感差強人意，因為有些天然香料在煮咖啡的過程中揮發(fā)或破壞了。現(xiàn)在有了咖啡機，咖啡豆從進(jìn)料、破碎、到水的加熱、淋洗等，流程流暢且控制精準(zhǔn)，速度快，天然成分損失也少。用流動化學(xué)生產(chǎn)原料藥， 與用咖啡機來做咖啡類似，但復(fù)雜得多。”

▲原料藥批次生產(chǎn)所使用的反應(yīng)釜（左圖），原料藥連續(xù)化生產(chǎn)的微反應(yīng)器（右圖）

對于大眾來說，這項技術(shù)看似非?！案呃洹保鼌s蘊含著大大的“能量”。

最初制藥公司應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)，主要用以解決有些無法用傳統(tǒng)方式來完成的反應(yīng)。“如光化學(xué)和電化學(xué)等劇烈反應(yīng)，以及一些如臭氧反應(yīng)等涉及到高能量的反應(yīng)，是傳統(tǒng)批次反應(yīng)無法完成的，用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)則極大地減少了工藝安全風(fēng)險，變不可能為可能。”朱景仰博士介紹。

這一點很容易理解。這種技術(shù)所用的微反應(yīng)器與批次生產(chǎn)所用的反應(yīng)釜相比，體積要小上百倍甚至上千倍，反應(yīng)參數(shù)更容易控制，能夠承受更劇烈的反應(yīng)條件，過程更安全，也更加綠色環(huán)保。“這些特點為過去難以在批次生產(chǎn)運用的高溫，高壓，高危、光化學(xué)及電化學(xué)等反應(yīng)打開了一扇大門。” 朱景仰博士說。

隨著連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)日益廣泛的應(yīng)用，其在藥品生產(chǎn)質(zhì)量、效率、產(chǎn)能和環(huán)保等方面的優(yōu)勢也更加凸顯。由于該工藝的自動化程度高，在線監(jiān)控減少了人工干預(yù)，更能保障藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，為患者造福。FDA曾在文件中明確指出，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)可以降低生產(chǎn)中的人為差錯，改善藥物一致性，提高藥品質(zhì)量。

從產(chǎn)率角度，由于物料在連續(xù)流動的微反應(yīng)器中能夠短時間內(nèi)充分混合，加之溫度、壓力等條件也更可控，化學(xué)反應(yīng)的效率就更高。據(jù)朱博士介紹，2018年合全藥業(yè)接到一個項目需求，當(dāng)時這個項目的產(chǎn)率一直不是很高，同時也有另一條路線同步進(jìn)行，產(chǎn)率只有60%左右。接到項目后，合全藥業(yè)團(tuán)隊應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)，將其中最困難的三步合成反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，最終將總收率提高至80%以上。

從設(shè)備投入的角度，連續(xù)化生產(chǎn)工藝的靈活性給企業(yè)帶來了極大便利。“比如同一個時間的生產(chǎn)項目需要100個500L的反應(yīng)釜，但我們只有80個。其他容積的一些反應(yīng)釜可能空閑，但大小不適用。這種情況下，就需要建更多車間，增加設(shè)備。長此以往，設(shè)備投入越來越多，占地面積越來越大，陷入惡性循環(huán)。”朱景仰博士解釋了傳統(tǒng)批次生產(chǎn)可能給企業(yè)帶來的困擾。

而連續(xù)化生產(chǎn)工藝，只需要在現(xiàn)有模塊基礎(chǔ)上再調(diào)節(jié)反應(yīng)模塊數(shù)量，就能匹配不同規(guī)模的生產(chǎn)需求。朱景仰博士因此將其比喻為“變形金剛”。有了這個可靈活調(diào)節(jié)的“變形金剛”，企業(yè)就避免了不必要的設(shè)備投入，有利于降低生產(chǎn)成本，最終讓利于患者。

與此同時，傳統(tǒng)批次反應(yīng)模式下，每個批次結(jié)束后都要進(jìn)行設(shè)備清洗，且企業(yè)為保證藥物質(zhì)量，還要對中間品進(jìn)行獨立檢測，才能進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，這個過程造成大量時間的浪費。這一點，長期致力于該領(lǐng)域的朱景仰博士深有體會：“傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式下，一批反應(yīng)結(jié)束后，設(shè)備系統(tǒng)的清洗就要花上數(shù)天時間，但加上中間檢測環(huán)節(jié)，總生產(chǎn)周期勢必會延長，這也是一種成本的浪費。”而在連續(xù)化生產(chǎn)中，物料和產(chǎn)品在串聯(lián)的模塊中持續(xù)流動，實時在線監(jiān)測，減少了復(fù)雜的中間環(huán)節(jié)，縮短了實際生產(chǎn)所用時間。這不僅節(jié)省成本，且對于及時滿足藥品生產(chǎn)需求，乃至患者臨床需求意義重大。

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據(jù)悉，合全藥業(yè)的一家合作伙伴曾在藥物合成中遇到一些關(guān)鍵難題，最終通過合全藥業(yè)的連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)和其他技術(shù)的“組合拳”下順利解決，將之前的10步化學(xué)合成縮短到僅僅4步。不僅大大縮短了工藝研發(fā)時間，降低了生產(chǎn)成本，也為客戶節(jié)約近3個月寶貴的生產(chǎn)時間。

朱景仰博士還指出，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)所帶來的綠色可持續(xù)收益，正引起更多人的重視。

如今，環(huán)保呼聲越來越高，醫(yī)藥行業(yè)也是環(huán)保攻堅的重點目標(biāo)之一。近幾年中國因環(huán)保問題，多次出現(xiàn)原料藥停產(chǎn)。而代表著綠色化學(xué)和自動化方向的連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)，如果能在原料藥生產(chǎn)中得以廣泛應(yīng)用，有望成為制藥環(huán)保的關(guān)鍵突破口。這一點最是激動人心。

由于反應(yīng)過程在封閉容器中進(jìn)行，可減少給環(huán)境帶來的負(fù)擔(dān)，所使用溶劑也更容易回收再利用。這幾年，中國監(jiān)管部門也開始呼吁企業(yè)優(yōu)先采用連續(xù)化、自動化的生產(chǎn)工藝替代傳統(tǒng)工藝。連續(xù)化生產(chǎn)、酶催化等綠色化學(xué)技術(shù)有望為醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級，提升創(chuàng)新能力，實現(xiàn)綠色、可持續(xù)發(fā)展提供有效手段。

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據(jù)悉，目前全球通過連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)所生產(chǎn)的藥物并不多，且行業(yè)中能夠?qū)⑦@一技術(shù)做到卓越的也不多。

朱景仰博士指出，新的技術(shù)應(yīng)用需要配備先進(jìn)的設(shè)備，更需要人才團(tuán)隊的建立和培訓(xùn)，企業(yè)想要建立這項能力，不僅需要技術(shù)、資金、人才的支撐，也需要項目開展中不斷沉淀和積累經(jīng)驗。據(jù)了解，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)是合全藥業(yè)的重要工具之一，加之金屬催化、酶催化等一系列綠色化學(xué)工具，公司形成的一套“組合拳”，能夠更高效地提供一體化平臺服務(wù)。

他非?？春眠@項技術(shù)的未來前景：“原料藥生產(chǎn)正迎來新變革，而連續(xù)化生產(chǎn)的時代已到來，將成為未來的主流生產(chǎn)方式，幫助行業(yè)解決更多問題，為醫(yī)藥行業(yè)的綠色環(huán)保貢獻(xiàn)更大力量。”