7月11日，一直致力于靶向可調(diào)節(jié)RAS信號通路的SHP2的Revolution Medicines公司宣布完成1億美元的C輪融資，用于支持該公司針對RAS基因的靶向藥物研發(fā)。
同一天，Mirati Therapeutics公司宣布與諾華公司（Novartis）達(dá)成了一項(xiàng)合作協(xié)議，將在臨床試驗(yàn)中評估Mirati公司的在研KRAS G12C抑制劑MRTX849，與諾華公司的在研SHP2抑制劑TNO155聯(lián)合使用，治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤的效果。
由于長期以來，相關(guān)小分子靶向藥、抗體藥、疫苗的研發(fā)挑戰(zhàn)重重，RAS家族被科學(xué)家稱之為“不可成藥”靶點(diǎn)。現(xiàn)在，這種情況正在悄然改變，多家公司針對KRAS G12C突變體開發(fā)出小分子創(chuàng)新抑制劑。
兩款進(jìn)入臨床的KRAS G12C抑制劑
RAS（Rat Sarcoma）家族蛋白廣泛表達(dá)于各類真核生物，RAS基因在胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種癌細(xì)胞中突變率極高，還會使患者對其他靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。目前，人們發(fā)現(xiàn)RAS家族蛋白主要分為三大類：KRAS、HRAS、NRAS。其中的KRAS突變比例超過80%，多數(shù)KRAS基因突變發(fā)生于12號密碼子。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS G12C突變蛋白在肺癌、尤其是非小細(xì)胞肺癌中比例較大（14%）；此外還在一些結(jié)直腸癌（4%）、胰腺癌（2%）患者體內(nèi)表達(dá)。在美國癌癥人群中，該基因突變發(fā)生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
今年6月，安進(jìn)在ASCO年會上帶來的KRAS G12C抑制劑的積極結(jié)果。在共招募的35名帶有KRAS G12C突變患者的1期臨床試驗(yàn)中，得到的疾病控制率為90%！這是一款研究RAS通路長達(dá)30年后首個進(jìn)入臨床的KRAS G12C候選藥物，曾獲得了FDA授予的治療KRAS G12C突變陽性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的孤兒藥資格。
據(jù)報(bào)道，鑒于KRAS G12C抑制劑在這項(xiàng)研究中所表現(xiàn)出的抗腫瘤活性充滿潛力，有關(guān)企業(yè)持續(xù)獲益于投資者對這類在研藥物的預(yù)期。
▲KRAS G12C抑制劑成藥機(jī)制（圖片來源：Mirati公司官網(wǎng)）
在2019開年之際，Mirati公司傳來好消息，其原創(chuàng)新藥MRTX849正是靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，目前該項(xiàng)目管線已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實(shí)體瘤患者。該研究的首位患者已于今年1月入組。預(yù)計(jì)今年下半年可公布第一階段研究的初步數(shù)據(jù)。
該藥在設(shè)計(jì)之初的設(shè)想是，通過共價(jià)化合物靶向KRAS突變基因12號密碼子編碼的半胱氨酸，并填滿II號分子開關(guān)區(qū)域一個可擴(kuò)張的疏水結(jié)合口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會被不可逆地鎖定在失活狀態(tài)，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細(xì)胞生存能力。
此外，Wellspring Biosciences公司也在今年5月宣布，美國FDA批準(zhǔn)了該公司為KRAS G12C抑制劑ARS-3248遞交的IND申請，將開展1期臨床試驗(yàn)。
聯(lián)合治療可能成為KRAS臨床開發(fā)的一個重點(diǎn)
盡管靶向治療一定程度上很好的控制了腫瘤的進(jìn)展，但耐藥性的問題常常隨著時間的推移而出現(xiàn)，這讓腫瘤細(xì)胞有了可乘之機(jī)。據(jù)了解，在證明KRAS G12C抑制劑單藥治療有效的前提下，聯(lián)合治療可能會成為KRAS臨床開發(fā)的一個重點(diǎn)。這種趨勢，從這次Mirati公司與諾華的合作中可見一斑。
即將與Mirati公司在研KRAS G12C抑制劑聯(lián)合使用的TNO155，是一種SHP2抑制劑。SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，可通過RAS/MAP激酶途徑進(jìn)行細(xì)胞信號傳導(dǎo)，在不同類型的癌癥中異?；钴S。臨床前數(shù)據(jù)表明，KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用可通過互補(bǔ)作用機(jī)制提高抗腫瘤活性。
此外，在過去的報(bào)告中顯示，Mirati公司也表現(xiàn)出有興趣探索其KRAS G12C抑制劑與PD-1，SHP2，EGFR和CDK 4/6阻斷劑的組合?！拔覀兿Ｍ紫却_認(rèn)單藥療效，然后再在未來考慮與其他藥物和療法聯(lián)用?！盡irati公司藥物研發(fā)副總裁Matthew Marx博士曾表示。
另一家同時探索KRAS和SHP2兩種抑制劑的公司是Revolution公司，該公司一直致力于靶向可調(diào)節(jié)RAS信號通路的SHP2，并開發(fā)了多款針對多種RAS突變體的小分子抑制劑。
一篇發(fā)表在Nature的綜述中，Revolution公司的首席執(zhí)行官M(fèi)ark Goldsmith先生表示：“幾乎所有受體酪氨酸激酶（RTK）以激活SHP2為主要途徑，甚至是唯一途徑來激活RAS。因此SHP2抑制劑可能在這個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上將那些不同的RTK基因突變一網(wǎng)打盡，用一個分子抑制所有活性?！?/span>
▲SHP2可以調(diào)節(jié)RAS信號通路（圖片來源：Revolution公司官網(wǎng)）
此外，去年5月默沙東（MSD）宣布合作開發(fā)一款針對KRAS突變的新型個體化mRNA癌癥疫苗時，合作雙方都表示計(jì)劃將這款癌癥疫苗與其它腫瘤免疫療法進(jìn)行聯(lián)合研究。
靶向KRAS的其他研究
現(xiàn)在，靶向KRAS的研究已不鮮見，今年ASCO上就有多項(xiàng)研究結(jié)果亮相。
在一項(xiàng)多西他賽聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中，曲美替尼聯(lián)合單藥化療對KRAS突變患者顯示了滿意的療效?？侽RR為33%，中位PFS為4.1個月，中位OS為11.1個月。亞組分析，非G12C突變患者的整體療效比G12C較好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。
另一項(xiàng)antroquinonol后線治療（既往接受2-4線）晚期非小細(xì)胞肺癌患者的2期試驗(yàn)結(jié)果中，KRAS陰性和陽性人群中DCR分別為100%、50%。盡管單藥治療在KRAS陰性人群療效要優(yōu)于KRAS陽性人群，但KRAS突變控制率50%的結(jié)果，提示著該藥對于KRAS突變的療效較為可觀。
乳腺癌治療藥物CDK4/6抑制劑Abemaciclib在初步研究中發(fā)現(xiàn)，其單藥也能表現(xiàn)出對KRAS突變肺癌的有效性，DCR為55%（無KRAS突變?yōu)?9%），目前更大型試驗(yàn)正在開展中。另外，近期臨床前試驗(yàn)顯示，阿法替尼通過ERRB2通路抑制KRAS突變引發(fā)的致癌活化，有潛在治療價(jià)值。臨床上，也有阿法替尼針對EGFR罕見突變合并KRAS突變的治療成功個案報(bào)道。
在小分子靶向藥物之外，還有不少研究者將目光瞄準(zhǔn)了針對RAS蛋白的其他前沿療法，包括開發(fā)合成致死抑制劑、RNA干擾療法、T細(xì)胞過繼療法等。安進(jìn)KRAS靶向抑制劑的初步成功，正在鼓舞著更多人加入攻克KRAS的戰(zhàn)場。隨著資本市場的持續(xù)加持，以及更多聯(lián)合治療的探索，相信未來會有瞄準(zhǔn)RAS的療法問世，從而造福廣大患者。
