在醫(yī)藥行業(yè)，新藥研發(fā)的產(chǎn)率低下一直是個(gè)揮之不去的痛點(diǎn)。根據(jù)德勤今年早些時(shí)候的一份報(bào)告，推動(dòng)一款新藥上市的成本高達(dá)21.68億美元！以2018年FDA共批準(zhǔn)59款新藥計(jì)，它們的總成本足以向火星上發(fā)送51輛登陸探測車。在此趨勢下，大型醫(yī)藥公司的創(chuàng)新回報(bào)率也降到了9年來的最低，僅為1.9%。

而說到新藥研發(fā)漫漫征途中的瓶頸，就不得不提化學(xué)合成這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。很多時(shí)候，科學(xué)家們不得不花上幾周的時(shí)間，通過多個(gè)繁瑣的步驟，才能初步合成一種新藥分子。更不幸的是，哪怕經(jīng)過了再精心的設(shè)計(jì)，限于化學(xué)反應(yīng)自身的特性，合成步驟中也還是會(huì)出現(xiàn)許多預(yù)料之外的反應(yīng)，讓我們無法得到足夠的新藥分子，或要改變路線，從頭開始。

“通常來看，新藥研發(fā)人員需要花上幾年的時(shí)間，探索數(shù)以千計(jì)的化合物，才能找到一個(gè)具有臨床潛力的分子。因此，對這些化合物一個(gè)個(gè)進(jìn)行合成，加起來就成為了主要的限速步驟?！彼幟骺档滤幬锘瘜W(xué)副總裁，2013年美國化學(xué)會(huì)（ACS）“化學(xué)英雄獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)?/strong>衛(wèi)小文博士說道：“新藥研發(fā)中有著大量的分子合成需求，單個(gè)分子的合成失敗率高，延長了藥物設(shè)計(jì)、合成、以及測試的周期?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)找到了縮短運(yùn)作周期的重要工具——量子化學(xué)。”

有人將“薛定諤方程”視為量子化學(xué)的開端。1926年，量子力學(xué)奠基人之一薛定諤在《物理年鑒》上發(fā)表了自己的這一工作，并迅速在量子力學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng)。利用薛定諤方程，人們能夠理解量子系統(tǒng)的物理性質(zhì)，從而得到了一種理解微觀世界規(guī)律的最佳工具。

▲薛定諤方程提供了理解微觀量子世界的新工具（圖片來源：Nobel foundation [Public domain]）

這一工具很快就吸引了化學(xué)家的注意。利用量子力學(xué)的方法，科學(xué)家們建立了分子軌道理論。根據(jù)這個(gè)理論，電子分布在整個(gè)分子上，而非將自己的范圍限定在單個(gè)原子周圍。通過理解電子如何運(yùn)動(dòng)，我們就能更準(zhǔn)確地預(yù)測化學(xué)反應(yīng)。

接下來的幾十年里，這一領(lǐng)域經(jīng)歷了快速發(fā)展。1998年，沃爾特·科恩（Walter Kohn）教授由于其在密度泛函理論中的卓越貢獻(xiàn)，與開發(fā)了量子化學(xué)重要計(jì)算方法的約翰·波普爾（John Pople）教授一道，共享了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，也為這一時(shí)代添加了完美的注腳?；厮輾v史，在這幾十年中，量子化學(xué)方法不斷推進(jìn)人類對微觀世界的理解極限。隨著最近幾年計(jì)算機(jī)運(yùn)算能力的爆炸式增長，量子化學(xué)方法也得到了廣泛應(yīng)用。

在每一臺(tái)普通電腦都可以有強(qiáng)大運(yùn)算能力的當(dāng)下，藥物化學(xué)家們積極擁抱量子化學(xué)，使其成為了分析和預(yù)測化學(xué)的最好工具。在藥明康德，衛(wèi)小文博士與他的團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)出色而實(shí)用的量子化學(xué)平臺(tái)。通過計(jì)算和分析最高占據(jù)分子軌道（HOMO），最低未占分子軌道（LUMO），LUMO map，反應(yīng)能量分布（Reaction Energy Profile），以及過渡態(tài)能量等，這支團(tuán)隊(duì)對許多種不同類型的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了最基礎(chǔ)層面上的量子化學(xué)分析，理解反應(yīng)背后更深層的機(jī)理，成功將量子力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榱藢?shí)用性極佳的預(yù)測性工具。

▲雜環(huán)分子的HOMO與溴化試劑（NBS）LUMO的作用示意圖（圖片來源：http://rsd.yungoal.com/quantum）

“合成化學(xué)家往往會(huì)用直覺來對化學(xué)進(jìn)行分析。這種方法很有效，但也有自己的局限，”衛(wèi)小文博士說道：“要突破這些局限，就是要尋找一個(gè)更好的方法，去了解這些靠直覺‘分析不到’的反應(yīng)。量子力學(xué)的確可以讓我們在更深，更為基礎(chǔ)的層面上進(jìn)行思考。”

思考的結(jié)果，是更為精準(zhǔn)和高效的化學(xué)合成設(shè)計(jì)。衛(wèi)小文博士透露，利用這一量子化學(xué)計(jì)算平臺(tái)，如今化學(xué)家們通過合成設(shè)計(jì)，可以預(yù)測立體化學(xué)的區(qū)域選擇性，理性評估副產(chǎn)物的出現(xiàn)率，并確認(rèn)反應(yīng)的活性——“相比其他方法，我們的化學(xué)家使用量子力學(xué)設(shè)計(jì)更好的反應(yīng)路線，減少失敗率，同時(shí)提高產(chǎn)物的產(chǎn)率，并縮短我們完成‘藥物設(shè)計(jì)、合成、以及測試’的周期。合成得越快，創(chuàng)新能力就越強(qiáng)。”

衛(wèi)小文博士指出，如今的候選藥物分子結(jié)構(gòu)正變得越來越復(fù)雜。使用量子力學(xué)的數(shù)據(jù)指導(dǎo)化學(xué)，合成過程可以優(yōu)化得更快更準(zhǔn)確，減少副反應(yīng)的發(fā)生，并防止合成步驟走入死胡同。此外，從一個(gè)系統(tǒng)中學(xué)到的合成原則，還可以應(yīng)用于其他不同的系統(tǒng)，用來合成那些在地球上從來沒有出現(xiàn)過的雜環(huán)。

▲應(yīng)用量子化學(xué)的方法，我們能夠預(yù)測化學(xué)反應(yīng)的位點(diǎn)（圖片來源：藥明康德IDSU）

舉例而言，量子化學(xué)已經(jīng)在抗體與藥物之間的偶聯(lián)上展現(xiàn)了自己的潛力。作為長久以來的瓶頸之一，想要將藥物偶聯(lián)到抗體上，一直不是一件容易的事情。“過去的‘藥物-抗體’比值大約在0.6，而理想的情況應(yīng)該是2，”衛(wèi)小文博士介紹到：“在藥明康德，我們沒有使用pKa（酸解離常數(shù)），而是通過LUMO計(jì)算尋找到了更好的離去基團(tuán)。這大大提高了偶聯(lián)的效率，使“藥物-抗體’比值提高到了1.9，這是一個(gè)有巨大潛力的結(jié)果?！?/span>

這一出色的量子化學(xué)平臺(tái)不僅為合作伙伴們帶來了更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，更受到了全球合成化學(xué)與藥物化學(xué)群體的關(guān)注。在過去的幾年時(shí)間里，衛(wèi)小文博士在全球多個(gè)生物醫(yī)藥中心，知名學(xué)府與藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了專題分享，以讓更多的化學(xué)家能夠駕馭量子化學(xué)的力量，加速全球新藥研發(fā)。

“針對不同水平的化學(xué)家，我們也相應(yīng)開設(shè)了不同水平的研討會(huì)，將這一知識(shí)傳授給他們，”衛(wèi)小文博士說道：“我們希望化學(xué)家們能夠更深入地思考他們所做的化學(xué)，并把量子計(jì)算整合到每天的工作中去。盡管這一系統(tǒng)的門檻很高，但我們發(fā)現(xiàn)，使用這些工具的合成化學(xué)家已經(jīng)能夠挑戰(zhàn)更復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，更精準(zhǔn)地預(yù)測化學(xué)反應(yīng)，解決合成問題。” 

▲吡唑進(jìn)行N-烷基化的反應(yīng)能量分布（Reaction Energy Profile）（圖片來源：http://rsd.yungoal.com/quantum）

展望未來，衛(wèi)小文博士充滿信心：“將量子計(jì)算與合成設(shè)計(jì)進(jìn)行結(jié)合的時(shí)代已經(jīng)到來。使用這些技術(shù)的人越多，我們的經(jīng)驗(yàn)和洞見也會(huì)越豐富。這種分析、思考方法能造就更具慧眼的化學(xué)家，并進(jìn)一步為我們的合作伙伴提供更好的賦能。我很高興能在藥明康德主導(dǎo)這些出眾的工作，也期望這些進(jìn)展能從根本上幫助我們的合作伙伴取得成功，更快、更有效地把更多更好的藥物帶給全球病患！”

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] Enabling Synthetic and Medicinal Chemists with the Predictive Power of Quantum Mechanics, Retrieved June 20, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/enabling-synthetic-and-medicinal-chemists-with-the-predictive-power-of-quantum-mechanics/