醫(yī)藥投資：三款新藥已獲批，“不限癌種”療法大放異彩，走進(jìn)中國還有多遠(yuǎn)？

2019-08-05 10:37:53

8月1日，默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)該公司的重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda），作為單藥療法治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者（ESCC），這是帕博利珠單抗獲批的第21項(xiàng)適應(yīng)癥。2017年，F(xiàn)DA曾加速批準(zhǔn)該藥用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。2018年7月，帕博利珠單抗在中國獲批上市，用于治療黑色素瘤。


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隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得了巨大的進(jìn)步。以帕博利珠單抗為起點(diǎn)，越來越多的“不限癌種”候選藥物被納入臨床開發(fā)。截至目前，全球已有三款“不限癌種”藥物獲批上市，包括帕博利珠單抗，拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）。通過先進(jìn)的分子診斷技術(shù)，根據(jù)患者體內(nèi)的癌癥驅(qū)動(dòng)因子，遞送精準(zhǔn)療法。這些已獲批上市和在研的“不限癌種”新藥，反映了科學(xué)家在使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)藥物研發(fā)和靶向遞送藥物領(lǐng)域方面取得的重大進(jìn)展，醫(yī)生們將越來越有能力讓合適的患者在正確的時(shí)間獲得匹配藥物的治療。


1.拉羅替尼（larotrectinib）


拉羅替尼是新一代具備高度特異性的口服TRK抑制劑，在多種攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出良好的療效，總緩解率達(dá)到75%。這些癌癥患者包括肺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、軟組織肉瘤等癌癥類型。它是一款從早期開發(fā)時(shí)期開始就針對(duì)特定基因突變，而不針對(duì)特定癌癥種類的抗癌新藥，此前獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定，孤兒藥資格和罕見兒科疾病認(rèn)定。在藥物研發(fā)過程中，檢驗(yàn)該藥物療效的臨床試驗(yàn)則采用了“籃子試驗(yàn)”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。即不按照患癌組織來募集患者，而是按照腫瘤的分子特征來募集患者。


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2018年11月27日，Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司聯(lián)合宣布，FDA加速批準(zhǔn)雙方共同開發(fā)的拉羅替尼（商品名：Vitrakvi）上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。這一藥物的批準(zhǔn)，是癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。今年3月，拉羅替尼的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)谥袊@得默示許可，目前該藥正在中國開展兩項(xiàng)國際多中心試驗(yàn)。


另一款同樣來自Loxo Oncology的“不限癌種”候選藥物BAY 2731954，則是一種口服在研藥物，它用于治療對(duì)最初TRK抑制劑療法產(chǎn)生抗性的癌癥患者。2月18日，禮來（Lily）公司宣布完成對(duì)Loxo Oncology公司的收購，隨著收購的完成，拜耳（Bayer）公司宣布行使選擇權(quán)，獲得全球開發(fā)和推廣拉羅替尼和BAY 2731954（LOXO-195）的權(quán)益。BAY 2731954用于治療攜帶NTRK基因融合的兒童和成人實(shí)體瘤患者。目前，這款在研療法在1/2期臨床試驗(yàn)中，用于治療已經(jīng)接受過一種TRK抑制劑治療，但是癥狀繼續(xù)惡化的NTRK融合癌癥患者。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


2.恩曲替尼（entrectinib）


恩曲替尼是羅氏（Roche）公司開發(fā)的一款針對(duì)NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計(jì)的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出現(xiàn)在起源于身體不同位置的腫瘤中，包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌等等。這款“不限癌種”的精準(zhǔn)抗癌療法在治療NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者中，達(dá)到57.4%的客觀緩解率，而且達(dá)到54.5%的顱內(nèi)客觀緩解率。


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6月19日，羅氏宣布恩曲替尼（商品名：Rozlytrek）獲得日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)，治療攜帶NTRK基因融合的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者。這是恩曲替尼在全球范圍內(nèi)首次獲批。繼拉羅替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市之后，這是第二款靶向NTRK基因融合的精準(zhǔn)療法獲得批準(zhǔn)上市。目前，恩曲替尼的新藥申請(qǐng)已被美國FDA授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療NTRK融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，以及ROS1融合陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


3.MRTX849


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MRTX849是一種口服小分子抑制劑，有效地對(duì)KRAS G12C突變體進(jìn)行選擇性抑制。與拉羅替尼類似，這是一款針對(duì)特定基因突變而“不限癌種”的靶向藥。1月17日，靶向腫瘤藥物公司Mirati Therapeutics宣布，精準(zhǔn)靶向KRAS特定突變體的抑制劑MRTX849啟動(dòng)1/2期臨床試驗(yàn)，旨在治療攜帶KRAS G12C突變的實(shí)體瘤晚期患者。此次啟動(dòng)的1/2期臨床試驗(yàn)將在KRAS基因突變鑒定為G12C陽性的實(shí)體瘤晚期患者中評(píng)估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


4.IDE196


7月13日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制劑IDE196，在治療攜帶GNAQ或GNA11基因突變，或攜帶PRKC基因融合的實(shí)體瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中，完成首例患者給藥。值得一提的是，這是一種基因生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的“不限癌種”的“籃子”臨床試驗(yàn)。研究顯示，在多種實(shí)體腫瘤中可觀察到GNAQ和GNA11基因突變，例如轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤，皮膚黑色素瘤，結(jié)直腸癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，肺腺癌和膀胱癌等。PRKC基因融合發(fā)生在食道癌，乳腺癌和肺癌中。根據(jù)CDE受理目錄和China drug trails相關(guān)查詢，目前該藥尚未在中國開展臨床研究。


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除此之外，一些處于臨床前階段的研究也值得關(guān)注。7月中旬，《細(xì)胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項(xiàng)新研究，找到了一個(gè)在多種癌癥中普遍存在的新靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種叫作LPCAT1（溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶）的蛋白酶是癌細(xì)胞基因異常和代謝異常的“結(jié)合點(diǎn)”，對(duì)腫瘤的生長起到重要作用。研究人員分析臨床樣本和癌細(xì)胞系的測序數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達(dá)升高還和患者總生存率降低有對(duì)應(yīng)關(guān)系。研究顯示，在多種癌癥小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長，提高存活率。這一發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)一款全新的“不限癌種”靶點(diǎn)新藥進(jìn)入臨床開發(fā)。
在中國，盡管帕博利珠單抗已在去年獲批上市，并相繼獲批黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。但嚴(yán)格來說，中國尚未有一款“不限癌種”創(chuàng)新療法獲批上市。拉羅替尼目前正在中國開展兩項(xiàng)國際多中心試驗(yàn)。此外的4款候選藥均未在中國申報(bào)或開展臨床研究。期待這些產(chǎn)品能夠盡快進(jìn)入中國，為廣大癌癥患者帶來新的治療選擇。