百濟神州：替雷利珠單抗注射液
百濟神州與勃林格殷格翰（BI）的合作始于2014年，后者是首批試點品種唯一一家跨國藥企。BI主要是為百濟神州自主研發(fā)的免疫腫瘤新藥的臨床試驗提供生物制藥的生產(chǎn)。MAH制度試行后，BI獲批試點的品種是百濟神州的PD-1單抗產(chǎn)品替雷利珠單抗注射液。
2018年9月6日，百濟神州/勃林格殷格翰遞交的替雷利珠單抗注射液的首個上市申請（治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）獲得CDE受理，目前正處在審評審批中。今年6月，CDE受理了替雷利珠單抗用于治療先前接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者的新適應(yīng)癥上市申請。
和記黃埔：呋喹替尼原料藥
2018年9月5日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)和記黃埔醫(yī)藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊上市。呋喹替尼膠囊快速獲批上市，也得益于國家藥監(jiān)部門制定MAH試點制度。
2016年7月，上海市藥品監(jiān)督管理局開始全力推進MAH制度改革試點落地。同年10月，呋喹替尼膠囊進入上海市藥監(jiān)局MAH制度試點品種名單。MAH制度出臺大大縮短了藥物上市時間及藥企投入。
呋喹替尼進行工藝研發(fā)時，在我國尚未出臺MAH制度。當(dāng)時和記黃埔醫(yī)藥委托CMO公司合全藥業(yè)進行生產(chǎn)。雙方的合作始于2011年，合作范圍全方位涵蓋了從臨床各個階段到商業(yè)化的中間體和原料藥（API）的工藝開發(fā)及生產(chǎn)，以及臨床制劑的研發(fā)和生產(chǎn)。
當(dāng)研究不斷收獲積極臨床數(shù)據(jù)后，和記黃埔醫(yī)藥也面臨著一個比較緊迫的問題——要不要建立自己的生產(chǎn)工廠？在沒有MAH制度保證時，新藥獲批生產(chǎn)上市的證書會批給CMO公司，這對于創(chuàng)新藥原研企業(yè)來說風(fēng)險相當(dāng)大。
公開信息顯示：和記黃埔醫(yī)藥作為持有人，做自己最拿手的工藝和制劑開發(fā)工作；合全藥業(yè)幫助和記黃埔醫(yī)藥完成工藝優(yōu)化、工藝驗證和上市報批，并于2018年6月順利通過了NMPA對該項目上市申請的藥品生產(chǎn)注冊動態(tài)核查和GMP認(rèn)證的聯(lián)合檢查。 在獲得GMP認(rèn)證后，和記黃埔醫(yī)藥已在蘇州設(shè)立了工廠，并配備了一整套制劑生產(chǎn)設(shè)施，負(fù)責(zé)生產(chǎn)供應(yīng)呋喹替尼膠囊。
歌禮制藥：達(dá)諾瑞韋鈉片
2018年6月8日，歌禮制藥抗丙肝1類創(chuàng)新藥達(dá)諾瑞韋獲得NMPA批準(zhǔn)上市。合全藥業(yè)也因此成為中國MAH試點開展以來首個支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。
合全藥業(yè)與歌禮制藥的合作始于2012年。合全助力歌禮制藥成功地完成了達(dá)諾瑞韋原料藥的工藝優(yōu)化、工藝驗證和臨床報批，并于2017年12月順利通過了國家藥品監(jiān)督管理局對該項目上市申請的藥品生產(chǎn)注冊動態(tài)核查和GMP認(rèn)證的聯(lián)合檢查。
華領(lǐng)醫(yī)藥：HMS5552片
2017年3月27日，華領(lǐng)醫(yī)藥全球原創(chuàng)葡萄糖激酶激活劑HMS5552獲得NMPA批準(zhǔn)，進入“藥品上市許可持有人”項目行列。
華領(lǐng)醫(yī)藥稱，將聯(lián)合藥明康德、合全藥業(yè)和上海迪賽諾，研發(fā)糖尿病新藥的生產(chǎn)和制劑工藝和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)，支持HMS5552片于2020年在中國首發(fā)上市，造福中國1.2億糖尿病患者。目前HMS5552片正處在III期臨床試驗階段。
再鼎醫(yī)藥：ZL2303鹽酸鹽
2015年11月，再鼎醫(yī)藥獲得Olmutinib（研發(fā)代號ZL2303）中國地區(qū)(包括香港和澳門)的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。2016年5月再鼎醫(yī)藥向CFDA提交臨床申請(1.1類化藥)，研發(fā)代碼為ZL-2303，并交由凱萊英代工。
Olmutinib（ZL2303）最初由韓美制藥研發(fā)，于2016年獲韓國食品藥品安全部(MFDS)批準(zhǔn)上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性NSCLC。
2016年9月30日，韓國食品醫(yī)藥品安全處發(fā)布稱，Olmutinib在臨床實驗過程中導(dǎo)致兩名患者因嚴(yán)重副作用死亡。從韓美藥品獲得該藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的德國生物企業(yè)勃林格殷格翰也放棄了該藥的全球市場商業(yè)化。醫(yī)藥魔方申報數(shù)據(jù)庫顯示，ZL-2303在中國的臨床申報已經(jīng)終止。
綠谷制藥：甘露寡糖二酸膠囊
甘露寡糖二酸（GV-971）是由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海藥企聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥的新藥。綠谷制藥已于2018年10月16日在中國遞交新藥上市申請，并計劃在未來進行全球臨床試驗。
綠谷醫(yī)藥作為“藥品上市許可持有人”，已經(jīng)在遼寧本溪建成了年產(chǎn)38噸的GV-971原料生產(chǎn)車間。
開拓藥業(yè)：普克魯胺
2016年11月，東曜藥業(yè)與開拓藥業(yè)宣布雙方簽訂了藥品委托研究與生產(chǎn)合同，開拓藥業(yè)委托東曜藥業(yè)進行一項1.1類靶向新藥普克魯胺的研究開發(fā)與生產(chǎn)。
普克魯胺是一款治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)藥物，持證方是開拓藥業(yè)，而生產(chǎn)方是東曜藥業(yè)。不過東曜藥業(yè)只是制劑的生產(chǎn)方，開拓藥業(yè)對于普克魯胺的API生產(chǎn)是外包給了海門慧聚藥業(yè)。目前，普克魯胺正處在III期臨床試驗階段。
浙江醫(yī)藥：蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液
蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、太景醫(yī)藥研發(fā)（北京）有限公司。該品種為新型無氟喹諾酮藥物，能有效對抗日益泛濫的多種超級細(xì)菌,包括抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥細(xì)菌、AB菌等。
2017年3月27日，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑經(jīng)原CFDA批準(zhǔn)取得了藥品上市許可持有人文號，這是我國藥品上市許可持有人制度試點實施以來，獲批的首個創(chuàng)新藥。
海和藥物：谷美替尼原料及制劑
康德藥業(yè)：丹龍口服液
2017年9月6日，浙江康德藥業(yè)申報的丹龍口服液經(jīng)NMPA批準(zhǔn)取得了新藥生產(chǎn)批件，同時該公司獲得藥品上市許可持有人，可自行生產(chǎn)該品。
公開消息顯示，這是我國實施藥品上市許可持有人制度試點工作以來，發(fā)放的首個中藥新藥上市許可持有人文號。該品種的前身是江蘇省人民醫(yī)院的院內(nèi)制劑（研究和臨床實踐總結(jié)出來的臨床經(jīng)驗方）。
后記
從上述品種中，我們發(fā)現(xiàn)通過試點MAH制度的品種，有不少已經(jīng)成功獲批上市，也有的還處在臨床試驗階段。隨著MAH制度被寫進行業(yè)大法，未來MAH制度在未來會成為常態(tài)。
越來越多的生產(chǎn)經(jīng)營活動將以CMO方式進行，安全風(fēng)險增加不可避免，跨區(qū)域、全球化、多點委托等商業(yè)新模式將應(yīng)運而生，這都倒逼管理水平和方式持續(xù)更新提升，更專業(yè)、更精準(zhǔn)、更主動地監(jiān)管將是大勢所趨。
同時新修訂的《藥品管理法》也明確了藥品上市許可持有人在藥品生命全周期管理中的重要責(zé)任，比如說藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人對藥品質(zhì)量全面負(fù)責(zé)。
