當(dāng)各種創(chuàng)新療法取得突破的喜訊每天充斥在我們耳邊時，腫瘤免疫時代的高光時刻也隨之來臨，有著多種副作用的化療似乎成為了過去式。事實上，化療仍然是當(dāng)下極其重要的系統(tǒng)性抗癌方法，這其中，鼎鼎有名的紫杉醇就是應(yīng)用最為廣泛的化療藥物之一。這是一種從紅豆杉中提取的天然抗腫瘤藥物，1992年在美國首次獲批用于卵巢癌，商品名為泰素（Taxol）。
現(xiàn)在，距離紫杉醇藥物的誕生已過去足足26年，但針對這個藥的臨床研究卻仍在進行。據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，全球處于研發(fā)活躍狀態(tài)的紫杉醇藥物多達(dá)80個，包括50余款處于早期開發(fā)階段的產(chǎn)品。在中國，也有55項紫杉醇臨床試驗正在進行中。就在昨日，海和生物宣布其紫杉醇口服溶液RMX3001的乳腺癌3期臨床試驗完成中國首例患者給藥。
腫瘤免疫療法時代，老藥紫杉醇憑什么還能受到科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界如此重視？這背后自然離不開這款藥為患者帶來的臨床獲益，以及至少在目前尚未有新療法能夠取代其臨床地位。今天，我們就來看看紫杉醇在腫瘤界的不老傳奇背后，都有哪些讓人津津樂道的故事。
最早，紫杉醇是由美國化學(xué)家從太平洋紫杉樹皮中提取出的一種編號為K172的物質(zhì)。1967年，該物質(zhì)的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性研究結(jié)果首次向社會展示。4年后，化學(xué)家采用X射線衍射和核磁共振分析，確定了紫杉醇的結(jié)構(gòu)，這一重磅研究被發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《美國化學(xué)會雜志》。
▲紫杉醇化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
由于當(dāng)時紫杉醇從植物中提取的有效率只有0.004%，通過砍伐樹木提取紫杉醇并非可持續(xù)的做法。在之后長達(dá)17年的時間里，紫杉醇的臨床研究和化學(xué)合成研究幾乎同時進行。直到1991年，百時美施貴寶（BMS）與美國國家癌癥研究所（NCI）達(dá)成合作，紫杉醇才真正開啟從實驗室走向臨床應(yīng)用的商業(yè)化之路。
在1992年被美國FDA獲批用于卵巢癌之后，BMS繼續(xù)圍繞紫杉醇開展了大量研究，以探索其對乳腺癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等癌癥的治療效果。經(jīng)過BMS近10年的努力，這款新藥陸續(xù)斬獲多項適應(yīng)癥，包括三種癌癥的一線治療。
1997年，紫杉醇與順鉑聯(lián)用被FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌一線治療，兩者聯(lián)合用藥的有效反應(yīng)率可達(dá)47%。1998年，這一組合被批準(zhǔn)用于NSCLC一線治療，有效率達(dá)25%~62%。1999年，紫杉醇與赫賽汀（曲妥珠單抗）聯(lián)用被批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療，3期數(shù)據(jù)顯示，該組合可將患者總生存期（OS）從17.9個月延長至24.8個月。
在中國，紫杉醇還被批準(zhǔn)用于對于頭頸癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等癌癥患者。數(shù)據(jù)顯示，目前中國已有95家企業(yè)共計268款紫杉醇獲得注冊批準(zhǔn)文號。同時，還有不同品種的紫杉醇正在申報中，包括注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、紫杉醇微乳注射液、紫杉醇脂質(zhì)體注射液、紫杉醇脂質(zhì)微球注射液、以及注射用紫杉醇聚合物膠束等。
之所以在紫杉醇上市后仍有如此多品種在研發(fā)和申報，與該產(chǎn)品在臨床運用中的缺陷有關(guān)。用聚氧乙烯蓖麻油作為有機溶劑的紫杉醇，極易引起機體釋放組胺，從而讓患者發(fā)生過敏。因此，患者在用藥之前通常需要經(jīng)過皮質(zhì)激素及抗組胺藥的預(yù)處理，同時紫杉醇一次注射用藥需長達(dá)3小時。這些問題都限制了該藥的臨床應(yīng)用，這也給了后繼者不斷改進的空間。
白蛋白紫杉醇正是紫杉醇的一個升級版。這是一種用納米尺度的白蛋白來結(jié)合紫杉醇，而生產(chǎn)出的新型藥物。由于利用了人源白蛋白作為載體，可直接給藥，而無需用藥前皮質(zhì)激素和抗組胺藥的預(yù)處理，白蛋白紫杉醇的誕生給患者帶來了更好的體驗。
2005年，白蛋白紫杉醇首次被美國FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌治療，商品名為Abraxane。此后，該藥還獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療，非小細(xì)胞肺癌的一線治療（與卡鉑聯(lián)用），以及晚期胰腺癌一線治療（與吉西他濱聯(lián)用）。近年來，該藥還陸續(xù)收獲了頭頸鱗狀細(xì)胞癌、泌尿上皮癌和轉(zhuǎn)移性胃食管癌等適應(yīng)癥。
▲紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（圖片來源：石藥集團官網(wǎng)）
值得注意的是，在針對胰腺癌的臨床試驗中，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱組患者總生存期達(dá)8.5個月，比吉西他濱單用的6.7個月有明顯延長，在無進展生存期和客觀緩解率方面也有所提高。
2009年，該藥在中國獲批用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。目前，中國有新基（Celgene）、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團中諾藥業(yè)三家企業(yè)的白蛋白紫杉醇獲批上市。其中，新基是白蛋白紫杉醇的原研產(chǎn)家，2017年百濟神州從新基手中獲得了該藥物在中國的獨家授權(quán)。
來自綠葉制藥的紫杉醇脂質(zhì)體——力撲素，也是紫杉醇升級后的一款創(chuàng)新藥物。該藥由綠葉制藥自主研發(fā)，運用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥的治療。在2019年《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》中，力撲素作為一線藥物獲得CSCO最新指南推薦。
▲紫杉醇脂質(zhì)體（圖片來源：綠葉制藥官網(wǎng)）
根據(jù)綠葉制藥公告，力撲素是全球唯一上市的紫杉醇脂質(zhì)體制劑。該藥物將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，不再使用易引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高了紫杉醇臨床使用的安全性，并減少不良反應(yīng)。
由于其確切的療效與更好的安全性，上市15年來力撲素已在臨床實踐中獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可。目前，該藥獲批適應(yīng)癥有：卵巢癌一線治療，與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，以及曾用過含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化療的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療。
文章開頭提到的紫杉醇口服溶液（商品名Liporaxel），則是全球第一個開發(fā)成功并獲批上市的口服紫杉醇產(chǎn)品。該產(chǎn)品是由大化制藥基于其創(chuàng)新的脂質(zhì)自乳化藥物遞送技術(shù)開發(fā)而成的紫杉醇口服制劑。2016年該藥成功獲得韓國藥監(jiān)機構(gòu)（MFDS）的上市批準(zhǔn)，針對適應(yīng)癥為胃癌。▲紫杉醇口服液Liporaxel（圖片來源：海和藥業(yè)官微）
研究顯示，Liporaxel基于獨特的創(chuàng)新工藝技術(shù)，通過胃腸道吸收，減少用藥前處理及外周神經(jīng)病變等副作用。2017年，海和生物從大化制藥獲得該產(chǎn)品的中國大陸、臺灣、香港及泰國權(quán)益。目前，該藥已在中國大陸開展3期臨床。
另一款即將上市的紫杉醇口服療法，則是來自生物醫(yī)藥公司Athenex。今年8月，該公司宣布其紫杉醇與encequidar結(jié)合的口服配方，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的關(guān)鍵性3期臨床研究中達(dá)到了主要終點，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈注射紫杉醇。
▲Encequidar作用機理（圖片來源：Athenex公司官網(wǎng)）
Encequidar是一種新型P-糖蛋白（P-gp）抑制劑。它的特點是不會被吸收，因此可以局部抑制腸道中P-gp的活性，卻不會與身體其它部位的P-gp相互作用。在提高藥物吸收的同時，減少對身體其它部位的副作用。3期試驗顯示，與靜脈注射紫杉醇相比，這款口服紫杉醇的ORR得到改善（36%），并降低了其神經(jīng)病變的發(fā)生率。
最早被開發(fā)并獲批上市的紫杉醇膠束來自韓國Samyang公司的Cynviloq，2007年首次在韓國上市用于乳腺癌及NSCLC。據(jù)了解，這款藥物采用化學(xué)高分子材料mPEG-PDLLA，大大降低了微生物污染和免疫抵抗的風(fēng)險，具有更高的耐受劑量。從一項Cynviloq與Abraxane的關(guān)鍵性BE試驗結(jié)果來看，兩款藥物達(dá)到生物等效和安全性一致。
去年底，歐盟委員會（EC）也批準(zhǔn)了一款紫杉醇膠束（商品名Apealea）聯(lián)合卡鉑用于首次復(fù)發(fā)的鉑敏感性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌成人患者的治療。該藥結(jié)合了Oasmia公司專有的賦形劑XR17，后者是一種基于維生素A的物質(zhì)，可形成20-60納米大小的膠束。Apealea由凍干粉組成，溶于常規(guī)溶液進行輸液，使用起來非常方便。
▲紫杉醇膠束臨床試驗登記情況（截圖來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）
在中國，也有兩項紫杉醇膠束的臨床試驗登記并已完成，均由上海誼眾生物申報。其中一項為紫杉醇膠束聯(lián)合順鉑與普通紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機、對照、開放、多中心臨床試驗。去年5月，海正藥業(yè)旗下注射用紫杉醇膠束在中國獲批臨床，擬用于晚期乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等的治療。
如今，仍然有很多科學(xué)家和制藥企業(yè)置身于紫杉醇的開發(fā)中，究其原因，無外乎瞄準(zhǔn)了臨床未竟需求。從臨床需求出發(fā)，一款藥物無論如何升級打造，終究要回歸到臨床需求。紫杉醇的開發(fā)之路，正是每一款成功的藥物背后不變的真理。正如默克公司創(chuàng)始人喬治?默克先生所說：“藥物是為人類而生產(chǎn)，不是為追求利潤而制造的。只要我們堅守這一信念，利潤必將隨之而來。”
