1 抗腫瘤藥物研發(fā)熱點：腫瘤免疫治療藥物
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見病、多發(fā)病，2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)腫瘤病例1810萬，死亡病例960萬。雖然我國腫瘤發(fā)生率累積風(fēng)險偏低，但腫瘤死亡率累積風(fēng)險非常高，男性遠(yuǎn)超世界平均水平，女性腫瘤死亡率也居世界前列。從藥物治療角度來說，化療藥物和靶向藥物在腫瘤治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，給廣大癌癥患者帶來了福音。然而，它們分別會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性，導(dǎo)致治療窗口窄和有效性低，因此，開發(fā)新型抗腫瘤藥物尤為必要和緊迫。腫瘤免疫治療通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)或使腫瘤微環(huán)境中缺陷的免疫反應(yīng)正?；_(dá)到控制與消除腫瘤的目的。由于具有療效好、安全性高、副作用小以及耐藥性低等諸多優(yōu)點，腫瘤免疫療法被《科學(xué)》雜志評選為2013“年度科學(xué)突破”。近10年來，腫瘤免疫療法取得了顯著進(jìn)展，以免疫檢查點阻斷劑、過繼細(xì)胞療法、腫瘤疫苗等為代表的產(chǎn)品研發(fā)及相關(guān)技術(shù)呈井噴式發(fā)展。當(dāng)前，腫瘤免疫治療藥物主要以免疫檢查點抑制劑為主，百時美施貴寶（BMS）公司的T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單抗ipilimumab于2011年獲批上市；2014年，由BMS和默克（MSD）公司分別開發(fā)的2款抗PD-1/PD-L1抗體nivolumab與pembrolizumab，相繼在日本和美國獲批。這些腫瘤免疫治療藥物對黑色素瘤、肺癌、肝癌、腎癌等眾多實體瘤均顯示出色的療效，并讓整個醫(yī)藥行業(yè)看到了治愈癌癥的曙光。鑒于此，2018諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎授予了腫瘤免疫治療領(lǐng)域。
盡管腫瘤免疫治療藥物取得了令人鼓舞的進(jìn)展，該領(lǐng)域還存在著以下問題：1）由于患者個體化差異、腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境差異等特點，腫瘤免疫治療整體有效率還比較低，受眾人群偏少；2）多數(shù)基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合用藥策略，尚缺乏臨床證據(jù)以及基礎(chǔ)理論支持；3）除了PD-1/PD-L1信號通路，對其他免疫逃逸機(jī)制的研究還不夠深入，針對此類靶點開發(fā)治療藥物尚有一定距離。在此抗腫瘤技術(shù)突破第4次熱潮下，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在腫瘤免疫治療方面也取得了長足發(fā)展。
2 本期文章點評
本期收錄的3篇文章聚焦“腫瘤免疫創(chuàng)新藥物研發(fā)”專題，分別總結(jié)了吲哚胺2，3-雙加氧化酶1（IDO1）、TANK結(jié)合酶1（TBK1）、含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）等腫瘤免疫治療靶標(biāo)及其抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)展，具有較好的參考價值。
《吲哚胺2，3-雙加氧化酶1及其抑制劑的研究進(jìn)展》首先介紹了IDO1的蛋白結(jié)構(gòu)功能及其在腫瘤免疫逃逸中的生物學(xué)作用機(jī)制。作為體內(nèi)色氨酸代謝途徑上的關(guān)鍵酶和限速酶，IDO1催化氧化色氨酸轉(zhuǎn)化成N-甲酰犬尿氨酸，進(jìn)一步水解生成犬尿氨酸。由于IDO1在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，造成腫瘤微環(huán)境中色氨酸耗竭以及犬尿氨酸等代謝物增加，從而抑制T細(xì)胞增殖以及活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進(jìn)而造成免疫耐受，使機(jī)體無法對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效識別和清除。在此基礎(chǔ)上，本文總結(jié)了色氨酸類似物、芳基咪唑類、N-羥基脒類、喹啉類等不同結(jié)構(gòu)類型的IDO1抑制劑及其最新研究進(jìn)展。抑制IDO1的活性既可增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，還可與化療藥物聯(lián)用降低腫瘤細(xì)胞耐藥性，達(dá)到增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法抗腫瘤活性的目的。同時，文中還分析了當(dāng)前IDO1抑制劑Ⅲ期臨床失敗的可能原因，為后續(xù)開發(fā)更加有效的IDO1抑制劑提供了新的思路。
《TANK結(jié)合酶1小分子抑制劑的研究進(jìn)展》主要介紹了TBK1的蛋白結(jié)構(gòu)特征、所參與的信號通路、與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及小分子抑制劑的研發(fā)進(jìn)展。TBK1在核因子κB（NF-κB）、干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）、以及Ⅰ/Ⅱ型干擾素靶基因等多條信號通路的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與免疫、代謝、炎癥以及腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。特別在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，TBK1作為干擾素基因刺激蛋白（STING）跨膜蛋白刺激物的下游蛋白，介導(dǎo)IRF3和STAT6等下游信號，導(dǎo)致IFN-I和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，凸顯了天然免疫調(diào)節(jié)策略的抗腫瘤功效；TBK1在樹突細(xì)胞中通過抑制IFnAr1信號傳導(dǎo)以介導(dǎo)免疫耐受，促進(jìn)腫瘤生長。這些研究表明，TBK1能夠作為潛在的抗腫瘤靶標(biāo)。而針對該靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的各類TBK1小分子抑制劑和基于蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的TBK1降解劑，在該文中也予以詳細(xì)闡述，有望用于臨床研究和相關(guān)疾病治療。
《蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制劑的研究進(jìn)展》一文，綜述了SHP2的基本生物學(xué)功能、在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制以及相關(guān)SHP2抑制劑的研發(fā)情況。研究表明，SHP2參與PD-1/PD-L1通路控制免疫監(jiān)視，從而為與PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合用藥提供可能。此外，SHP2是多個激活RAS-ERK信號通路的共有節(jié)點，通過后者的活化調(diào)控細(xì)胞生長、分化與凋亡。當(dāng)前SHP2抑制劑主要分為催化位點抑制劑和變構(gòu)位點抑制劑，靶向SHP2催化活性位點的抑制劑由于其結(jié)構(gòu)原因，導(dǎo)致低選擇性和生物利用度等成藥性問題，無法推進(jìn)到臨床開發(fā)階段；而能穩(wěn)定SHP2非活性構(gòu)象的變構(gòu)抑制劑克服了上述缺點，目前已有2個化合物進(jìn)入了臨床研究階段，為SHP2的可成藥性藥靶提供了臨床證據(jù)。
3 展望
上述3篇文章所綜述的藥物靶標(biāo)是腫瘤免疫治療的熱門領(lǐng)域之一，其單獨或與PD-1/PD-L1的聯(lián)合用藥，有望提高腫瘤患者的治療響應(yīng)率。在腫瘤免疫治療中，為了確?；颊吣茏畲笙薅鹊貜呐R床治療中獲益，尋找用于指導(dǎo)患者合理選擇有效藥物的生物標(biāo)志物迫在眉睫。對腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用、腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫逃逸機(jī)制以及腫瘤免疫治療新靶標(biāo)的基礎(chǔ)研究會進(jìn)一步深入，促進(jìn)重大原創(chuàng)性成果的產(chǎn)生和新型治療藥物的開發(fā)，給腫瘤患者帶來更多的希望和驚喜，腫瘤作為慢性病可治愈的目標(biāo)會愈來愈近。
