11月2日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)宣布，由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥甘露寡糖二酸（GV-971）正式在中國(guó)有條件獲批，用于治療輕、中度阿爾茨海默?。ˋD）。該藥于2018年10月向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交新藥上市申請(qǐng)。中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
阿爾茨海默癥，以大腦認(rèn)知功能進(jìn)行性喪失為特征。根據(jù)國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有約4800萬(wàn)患者。眾所周知，歷史上，無(wú)數(shù)AD藥物的研發(fā)折戟沉沙。根據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）2018年發(fā)布的報(bào)告，1998-2017年間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物上市，而這些藥物只是對(duì)癥狀進(jìn)行暫時(shí)緩解，并不能改變疾病進(jìn)展。這也是為什么每一款A(yù)D藥物都備受關(guān)注的原因。
那么GV-971的機(jī)理和療效如何呢？根據(jù)公開(kāi)資料，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無(wú)毒單體。
2019年9月，Cell Research在線發(fā)表了耿美玉研究團(tuán)隊(duì)的研究論文，文章全面揭示了GV-971的作用機(jī)理，及對(duì)發(fā)現(xiàn)AD治療新方案的意義。研究發(fā)現(xiàn)，在AD進(jìn)程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物異常，異常代謝產(chǎn)物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細(xì)胞Th1向大腦侵潤(rùn)，引起腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙?？诜腉V-971則通過(guò)重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療AD的效果。
在更早的2018年10月，GV-971主要發(fā)明人、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員代表綠谷制藥及研究團(tuán)隊(duì)在第11屆國(guó)際阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)大會(huì)上首次披露了該藥的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。據(jù)悉，GV-971治療36周，能明顯改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能障礙，療效顯著；不良事件發(fā)生率與安慰劑非常相似，安全性好，有望成為全球首個(gè)糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。彼時(shí)，第11屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議科學(xué)委員會(huì)委員雷切爾·申德勒（Rachel Schindler）博士在會(huì)上說(shuō)：“這一研究結(jié)果是繼膽堿酯酶抑制劑上市10多年以來(lái)最接近成功的抗阿爾茨海默病藥物?！?/span>
根據(jù)綠谷制藥官網(wǎng)資料，該3期臨床研究為36周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，818例患者隨機(jī)入組，接受GV-971 450 mg每日2次口服治療。受試者年齡在50-85歲，MMSE量表評(píng)分在11-26分，MRI顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺(jué)評(píng)定量表（MTA）不大于2級(jí)，腦白質(zhì)病變Fazekas量表小于3級(jí)，直徑大于2 cm的梗死灶不多于2個(gè)，在關(guān)鍵腦區(qū)無(wú)梗死灶，符合輕度至中度阿爾茨海默癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要療效指標(biāo)為認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表ADAS-cog12治療36周相對(duì)于安慰劑組與基線變化的組間差異；次要療效指標(biāo)為治療36周臨床醫(yī)生面談的印象變化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行為問(wèn)卷NPI相對(duì)于基線變化的組間差異。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查等。
研究結(jié)果顯示， GV-971能明顯改善AD患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在疾病嚴(yán)重程度偏重的亞組中療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對(duì)次要療效指標(biāo) CIBIC-plus具有明顯改善趨勢(shì)；但對(duì)ADCS-ADL量表和NPI問(wèn)卷尚未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GV-971組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GV-971安全性好，耐受性強(qiáng)。
該3期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授和GV-971主要發(fā)明人耿美玉研究員領(lǐng)銜，由全國(guó)34家臨床試驗(yàn)中心研究者共同參與。
GV-971早期研發(fā)源于中國(guó)海洋大學(xué)，進(jìn)一步由上海藥物研究所和綠谷制藥接續(xù)完成開(kāi)發(fā)。早前，綠谷制藥相關(guān)研發(fā)負(fù)責(zé)人稱，該藥新穎的作用模式與獨(dú)特的多靶作用特征，為阿爾茨海默病藥物研發(fā)開(kāi)辟了新路徑，并有望引領(lǐng)糖類藥物研發(fā)新的浪潮。
