半年瘋狂吸金16億美金，合成生物學為什么這么火？

1953年，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋的結(jié)構(gòu)，開啟了第一次生物技術(shù)革命，生命科學研究進入分子生物學時代。

2003年，人類基因組圖譜完成，成功標志著第二次生物科技革命的到來，生命可選研究領(lǐng)域迎來了組學和系統(tǒng)生物學時代。

那么第三次生物技術(shù)革命是什么呢？在實現(xiàn)基因的“讀”之后，DNA合成和基因編輯技術(shù)的發(fā)展使得人們逐漸實現(xiàn)了基因從“讀”到“寫”的跨越，生物學概念開始與工程學概念結(jié)合，合成生物學時代的到來或?qū)⒁I(lǐng)第三次生物技術(shù)革命。

合成生物學這一概念由波蘭科學家W. Szybalski于1978年首次公開提出，它是將生物科學與工程學相結(jié)合的學科，在近兩年逐漸成為投資熱點。

根據(jù)Crunchbase的數(shù)據(jù)，2018年合成生物學領(lǐng)域融資總額高達38億美元，并且2019年這一熱度還在持續(xù)上升。2019年上半年，65家合成生物學公司共計融資19億美元，2019Q2是有史以來最高的一季度。Crunchbase預計，若投資保持這種速度，2019年將增加33％的投資筆數(shù)，總金額和上年的38億美元持平。

圖：2016-2019年合成生物行業(yè)投資總額

另一面，近兩年全球領(lǐng)域的投融資環(huán)境并不算好，機構(gòu)募資不易也使得創(chuàng)業(yè)公司融資變得艱難。不少公司和機構(gòu)都做好了“捂緊荷包過冬”的打算。

但大家對醫(yī)療領(lǐng)域的投資熱情不減反增，這些資金更多的流向了技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域，合成生物學領(lǐng)域便是主要方向之一。

其中，Ginkgo Bioworks更是以2.9億美元創(chuàng)下了目前生物技術(shù)領(lǐng)域的融資紀錄。通過對業(yè)內(nèi)人士的訪談和資料挖掘，我們分析合成生物學投資走熱主要原因包括以下幾點。

1、高效、清潔、成本低，符合市場期待的新興技術(shù)

2、基因測序與編輯成本雙雙降低，DNA合成突破成本限制

3、上游突破帶動行業(yè)加速發(fā)展

4、“IT”技術(shù)攪局，合成效率實現(xiàn)飛躍

5、獨角獸的商業(yè)成功將鼓舞更多人參與

合成生物學為什么這么火？要回答這個問題，首先我們需要了解，合成生物學可以做什么。

1、更低成本，相比化學合成法具有諸多優(yōu)勢

合成生物學通常通過對現(xiàn)有生物系統(tǒng)的改造，或者從頭人工合成基因組并重構(gòu)生命體的方式來得到新的代謝途徑，并通過這個新的代謝途徑來得到新的代謝產(chǎn)物。因此，與化學合成法不同的是，生物合成法不需要建立大型的化工廠，也不需要化工廠那樣雇傭大批工人。

盡管在微生物改造和生產(chǎn)線的搭建上需要花費較多的成本，但與化學合成一樣，隨著生產(chǎn)規(guī)模的提升生產(chǎn)成本將得到控制。同時，這些經(jīng)過改造的微生物是可以自我繁殖的。因此，在減少人力成本支出的同時，合成生物學還能夠更加高效且低成本的得到目標產(chǎn)物。

凱賽生物創(chuàng)始人劉修才曾在1995年，受到國家邀請負責“維生素C”的科技攻關(guān)項目。短短一年內(nèi)，利用生物法進行規(guī)?；a(chǎn)，使得維生素C的成本實現(xiàn)攔腰斬，全球維生素C的產(chǎn)能迅速集中到中國并一直持續(xù)到現(xiàn)在。藍晶微生物通過對嗜鹽菌株的改造來合成PHA，目前可實現(xiàn)將生產(chǎn)成本降低50%以上。這都是合成生物降低生產(chǎn)成本的例子。

此外，一些在化學合成途徑難以實現(xiàn)的化合物，有可能可以相對容易的使用生物合成路徑合成，比如青蒿素的大規(guī)模量產(chǎn)。更重要的是，相比大多數(shù)重污染的化學合成方法，生物合成法對環(huán)境更加友好。清潔、高效、低成本，這些優(yōu)點讓合成生物學迅速的俘獲了多數(shù)人的芳心。尤其在倡導綠色環(huán)境的今天，生物合成方法無疑順應(yīng)了時代的發(fā)展需求。

2、“造物”，新化合物的發(fā)掘

除了用于生產(chǎn)，合成生物學的另一應(yīng)用就是物質(zhì)的合成，這些物質(zhì)可能是平時需要花費大量物力、財力才能獲取到的，甚至也可能是自然界中不存在的。我們可以注意到，進入21世紀以后，新抗生素、化合物分子，以及新材料的發(fā)現(xiàn)幾乎都進入了瓶頸。

以抗生素為例，盡管目前市面上可見的抗生素種類非常多，但總結(jié)起來化學機構(gòu)只有十幾種，每一種類型下面可能會有幾十、上百個分類。在近30年的研究中，新發(fā)現(xiàn)的抗菌藥物類型僅兩個。

自然界的化合物種類非常多，但卻是有限的。進入21世紀以后，許多分子材料的發(fā)展都進入了停滯階段，2001年之后藥物研發(fā)的目光也開始轉(zhuǎn)向生物藥。

無論是在材料還是醫(yī)療領(lǐng)域，大家都期待在分子層面有更多的創(chuàng)新。人們需要一種能夠?qū)崿F(xiàn)“造物”的技術(shù)，來實現(xiàn)關(guān)于材料、化合物，甚至是能源的新發(fā)現(xiàn)。合成生物學的出現(xiàn)則正好符合人們的預期。

毫無疑問，合成生物學這一技術(shù)滿足了人們對生產(chǎn)和制造的諸多需求。但這一概念在上世紀便已經(jīng)提出，為什么卻在近兩年突然走熱呢？其實這并非偶然，前文提到了合成生物學的諸多優(yōu)點，這些優(yōu)點也滿足了市場的期待。但這些都還是在需求層面，而在融資額快速增長的背后，更大的推動力其實是技術(shù)的供給，即底層技術(shù)的突破。

合成生物學涉及到了對微生物代謝系統(tǒng)的改變甚至重構(gòu)，這個過程中涉及到DNA的合成與拼裝，基因編輯和高通量測序是重要的支撐技術(shù)。盡管這兩項技術(shù)誕生已久，但受制于成本和技術(shù)的限制，基因測序、基因編輯相關(guān)的商業(yè)化應(yīng)用也是在近幾年才開始出現(xiàn)。

讓我們回顧一下這兩年生物技術(shù)發(fā)展的歷史，2012年Illumina將全基因組測序成本下降到1000美元以下，NIPT、腫瘤NGS檢測等基于二代測序的商業(yè)化應(yīng)用開始發(fā)展，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了一大批NGS創(chuàng)業(yè)公司。

2013年，張鋒、Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier發(fā)明了CRISPR 基因編輯技術(shù)，世界也因此改變。CRISPR技術(shù)的誕生則使得基因編輯技術(shù)得到了大的飛躍，它以精確、廉價又強大的特點在生命科學行業(yè)迅速走熱，改變了整個個生命科學領(lǐng)域的游戲規(guī)則，也大大降低了DNA合成的成本。

藍晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人張浩千告訴動脈網(wǎng)，十年前他在實驗室合成一個1Kb大小的簡介費用大概在1萬人民幣；而現(xiàn)在合成一個同樣的簡介費用只需要300元人民幣。

由于以往的技術(shù)性能比較低，價格較貴，合成生物學一直是活躍在實驗室的技術(shù)。而底層技術(shù)成本的下降同樣帶動了合成生學的技術(shù)成本，在成本下降到一定程度后，合成生物學開始走向商業(yè)化。

在合成過程中，無論是前期DNA片段的構(gòu)建還是后期輸出新藥的測量，都需要進行非常多的檢測，高通量操作平臺、自動化流程的應(yīng)用大幅度提升了其效率。

在實驗操作中，無論是前期構(gòu)建DNA片段，還是后期測量輸出信號，都需要將樣品、相關(guān)試劑混合和移動，比如最簡單的擴增基因片段的PCR技術(shù)，每一個反應(yīng)都需要加5~6種試劑，即使只有10個樣品，也需要移液50~60次。

大量的移液工作不僅費時費力而且人工操作的誤差難以控制，使得實驗結(jié)果不穩(wěn)定。高通量的移液工作站通過多通道移液器加樣和自動化機器手臂的操作可以大大提高移液效率。由于待檢測的組合很多，高通量操作平臺的應(yīng)用對提高篩選效率至關(guān)重要。

我們暫時將這些DNA/RNA合成，以及工業(yè)酶制備的公司成為上游企業(yè)。這是最早受到成本紅利的一部分企業(yè)。如果測序儀企業(yè)對測序產(chǎn)業(yè)的影響一樣，這一部分企業(yè)的技術(shù)突破帶動了中下游應(yīng)用企業(yè)的發(fā)展。

 合成生物學上下游產(chǎn)業(yè)鏈

基于工具的進步，這些上游的DNA合成得以有更高的通量，成本也更低。比如成立于2013年的Twist Bioscience，其核心技術(shù)高通量硅芯片DNA合成平臺通量是傳統(tǒng)方法的9600倍。

芯片上的每一個小孔就相當于96孔板的一個孔，內(nèi)部又有100個蜂巢型納米微機。基于這一平臺，Twist Bioscience可以實現(xiàn)高保真、低沉本的DNA片段和基因合成。

除了產(chǎn)量更高，由于無需再次擴增，Twist Bioscience將合成DNA所需要的反應(yīng)體積縮小了100萬倍。目前其最長合成長度為3.2kb，合成量達到100-1000 ng。

這家公司于2018年11月在納斯達克上市，在這之前他們一共收獲了2.53億美元的融資。

同樣采用高通量合成技術(shù)的還有位于美國舊金山的Synthomics。這家公司由一群斯坦福大學的研究人員創(chuàng)建。Synthomics擁有超低成本的高通量寡核苷酸合成技術(shù)，其自主研發(fā)的高度自動化平臺Green Machine能夠在1536孔中同時合成寡核苷酸，相比標準的96孔通量更高，成本更低，周期更短。

不僅如此，基于對分配微型化合定制小批量消耗品的創(chuàng)新，Synthomics宣稱Green Machine合成器保守地將試劑消耗量降低了20倍，并將成本降低了20倍。

另一方面，Synthomics擁有IP產(chǎn)品組合，其中包括圍繞高速運動控制、新穎的固體支持物、小型化消耗品和微流體技術(shù)的創(chuàng)新。這些下游處理模塊對流程進行簡化的同時，還避免了人工操作帶來的錯誤。

Synthomics在2014年獲得了110萬美元的種子輪融資，另外一筆在2016年獲得的融資暫時未透露金額。

當然，上游技術(shù)不是僅集中在北美地區(qū)，在國內(nèi)同樣也有致力于DNA合成的公司。泓訊科技的中國總部設(shè)立在蘇州納米工業(yè)園，其技術(shù)結(jié)合了電化學技術(shù)，可在一張半導體芯片上一次性合成上萬條甚至十萬條引物。這家公司在2014年獲得了華大基因的A輪融資，B輪則有凱風創(chuàng)投、協(xié)立投資和雅惠醫(yī)療參與。

以上幾家公司成立的時間都是2013年，不僅如此，圣地亞哥的Molecular Assemble、波士頓的GreenLight Biosciences也都是在這一年成立，法國公司DNA Script則是在2014年成立。翻一翻生物技術(shù)的時間軸可以發(fā)現(xiàn)，2013年正好是CRISPR基因編輯技術(shù)誕生的時候。

上游DNA合成成本下降后，接下來收到福利的必定是下游的應(yīng)用研究企業(yè)。但這是我們還需要在中間穿插一部分，因為除了成本以外，另一項技術(shù)的介入讓合成生物學在合成效率和成功率上有了質(zhì)的飛躍。這項技術(shù)叫做計算機科學。

我們把通過算法、模型、機器學習等手段來預測合成效果，模擬代謝路徑等通過技術(shù)手段指導合成的環(huán)節(jié)視為合成生物學的中游。在這個環(huán)節(jié)，人工智能、云計算的發(fā)展為研發(fā)者提供了有力的工具，讓他們能夠?qū)⒆约旱南敕ㄔ谔摂M平臺上進行模擬，降低了操作難度和失敗率。

強大的計算設(shè)計可以大大減少篩選性實驗的工作量，并且也可以為細胞工廠的優(yōu)化提供支持。這個領(lǐng)域，“BT”與“IT”的交融是大趨勢。

位于美國劍橋的 Asimov致力于將計算機科學與合成生物學相結(jié)合，他們利用機器學習手段來對基因線路進行設(shè)計，目標是從根本上提高人類設(shè)計生命系統(tǒng)的能力。自然界中有數(shù)十億中基因片段，Asimov希望通過對這些遺傳片段的分類、優(yōu)化和重新混合，來幫助設(shè)計新的生物系統(tǒng)。

生物學是非常復雜的學科，基因工程學的發(fā)展有再次無限放大了設(shè)計空間。無論是模型的設(shè)計還是建模的復雜程度都超過了傳統(tǒng)的生物物理系統(tǒng)。機器學習手段的介入，無疑是為合成生物學提供了有力的發(fā)展工具。

據(jù)了解，Asimov正在開發(fā)將大型數(shù)據(jù)集與生物學機制模型聯(lián)系起來的機器學習算法，希望人工智能可以增強人類設(shè)計和理解生物復雜性的能力。

類似的還有Desktop genetics，這家公司是公認的基因編輯技術(shù)領(lǐng)導者。不過Desktop genetics并不是一家單純的生物技術(shù)公司，其團隊中除了基因編輯專家、生物信息學家還有一群軟件工程師，創(chuàng)始人Riley Doyle則是一名生物化學家轉(zhuǎn)型的軟件工程師。

Desktop genetics歷時四年打磨除了核心產(chǎn)品DESKGEN AI，該平臺讓CRISPR基因編輯更加可預測、方便且高效，讓科學家們有能力擴展他們的基因組學研究。

通過從同行評審的研究和行業(yè)經(jīng)驗中總結(jié)出的一套經(jīng)過實驗室驗證的算法，用戶可在平臺上體驗CRISPR基因編輯過程的每一步。研究人員可在DESKGEN上了解CRISPR基因編輯的最新進展、算法和專業(yè)知識，幫助他們減少基因編輯的時間和成本。

西雅圖公司Arzeda則將AI的預測能力應(yīng)用到了酶的特征、蛋白質(zhì)能量以及代謝途徑的預測上。Arzeda的專有合成生物學平臺利用蛋白質(zhì)設(shè)計和計算能力的新進展，開發(fā)構(gòu)建高度定制的蛋白質(zhì)和酶蛋白所需的復雜遺傳指令。

計算蛋白設(shè)計與最新的高通量篩選的結(jié)合是對傳統(tǒng)蛋白工程技術(shù)的根本性改變，基于強大的計算能力，Arzeda能夠創(chuàng)造出具備工業(yè)化生產(chǎn)能力的細胞工廠。

當然，除了預測，計算科學也被應(yīng)用到了試驗的流程管理中。這就是舊金山公司Benchling正在做的事情，他們開發(fā)出了支持界面分析、分享和試驗記錄的平臺，通過提供試驗流程和數(shù)據(jù)管理的工具來提升效率。

在中游環(huán)節(jié)，生物學與計算科學互動開始增多，利用機器學習等手段來預測蛋白質(zhì)、改進DNA能夠極大的提高了DNA合成或者蛋白質(zhì)合成的效率。這樣的組合也成為了中游企業(yè)們的共同選擇。

AI和計算機技術(shù)的介入讓合成生物學的發(fā)展更加的可控、可預測，在增加效率的同時也提升了成功率，使得成本更低，技術(shù)更具可行性。

下游則是通過這些片段DNA來合成或者改造微生物，并得到合成產(chǎn)物的應(yīng)用研究，他們通過對微生物遺傳物質(zhì)的改變來進行特定物質(zhì)的合成或生產(chǎn)，這些企業(yè)主要可以分成兩類，一類是解決方案的輸出，另一類則是合成產(chǎn)物的輸出。

DNA合成成本跳水式降低，自動化高通量設(shè)備帶來的效率提升，以及生物技術(shù)與計算機技術(shù)的結(jié)合，使得合成生物學下游的應(yīng)用探索迎來了空前的發(fā)展機遇，Zymergen和Ginkgo Bioworks等行業(yè)獨角獸出現(xiàn)。這些企業(yè)主要可以分成兩類，一類是解決方案的輸出，另一類則是合成產(chǎn)物的輸出。

Zymergen和Ginkgo Bioworks分別位于美國加州和波士頓。Zymergen的技術(shù)結(jié)合了AI和機器學習，他們將微生物改造成“合成工廠”，這些經(jīng)過改造的微生物能夠高效的代謝產(chǎn)生目標產(chǎn)物，如生物燃油，塑料，藥物分子等。這家公司在2018年12月獲得了軟銀等八家機構(gòu)的C輪融資，融資金額達4億美元，此前Zymergen還拿到過多家公司的融資，總計融資額5.741億美元。

Ginkgo Bioworks主要為企業(yè)提供定制化的微生物，他們通過對酵母和細菌的改造來實現(xiàn)這一目的，其業(yè)務(wù)涉及食品、工業(yè)等領(lǐng)域。

Ginkgo Bioworks在2017年收購了DNA合成與組裝先驅(qū)公司Gen9，后者獨創(chuàng)的DNA合成和裝配途徑進一步加強了Ginkgo Bioworks在微生物改造過程中的實力。這些長的DNA序列合成對Ginkgo Bioworks的多基因酶通路設(shè)計非常重要。

2014年至今，Ginkgo Bioworks先后共完成了5輪融資，最近的兩輪融資金額都接近3億美金，其中蓋茨基金會參與了D輪，Y Combinator更是全程參與。    

不同于前兩家公司輸出技術(shù)解決方案，藍晶微生物在商業(yè)策略上則是更直接的提供垂直產(chǎn)品。藍晶微生物創(chuàng)始人陳國強教授及其團隊在新疆艾丁湖畔分離出的嗜鹽菌株，可以生活在絕大多數(shù)微生物無法耐受的高鹽環(huán)境中?；趯κ塞}菌株的改造，藍晶微生物開延展出了材料和天然化藥和中藥活性物質(zhì)合成兩條業(yè)務(wù)線。

在材料合成業(yè)務(wù)線，嗜鹽菌株能夠承受PHA在體內(nèi)持續(xù)積累，含量峰值可以達到80%，PHA的生產(chǎn)成本可以降低50%以上。在藥物化合物合成業(yè)務(wù)線，除了先導化合物的合成，藍晶微生物還在探索植物里特定的生物活性物質(zhì)的合成。

藍晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人張浩千曾在動脈網(wǎng)的一次采訪中表示，植物活性成分的單價通常極高，源自消費領(lǐng)域的需求也正在拉動相關(guān)產(chǎn)品全球市場的快速增長。他們希望正在嘗試運用合成生物學改造微生物生產(chǎn)特定的植物活性成分，進而大幅度壓縮其獲得成本。

目前藍晶微生物已經(jīng)先后完成了兩輪融資，投資方包括峰瑞資本、力合創(chuàng)投。盡管其融資額相比Zymergen、Ginkgo Bioworks等獨角獸還有巨大差異，但前兩家在商業(yè)上取得的成功也為藍晶微生物帶來了光明的前景。盡管國內(nèi)合成微生物行業(yè)的投融資才剛剛開始，張浩千仍然對未來充滿信心。

2015年，羅煜創(chuàng)立了弈柯萊生物，希望用生物酶技術(shù)實現(xiàn)化學品的產(chǎn)業(yè)化。弈柯萊并不外售酶，而是將其定向改造，催化反應(yīng)，并大規(guī)模生產(chǎn)終產(chǎn)物。這家公司曾用不到一年的時間成功篩選出某裂解酶突變體，并基于此研發(fā)出全新的S-氰醇合成路線，替代蘭皇家帝斯曼集團成為全球第五大作物保護公司FMC的S-氰醇供應(yīng)商。

在醫(yī)藥領(lǐng)域，弈柯萊生物成功篩選出了某轉(zhuǎn)氨酶突變體，研發(fā)出全新的、也是全球首個成功繞開Merck專利的西格列汀合成路線；基于某脫氫酶突變體的成功篩選研發(fā)出全新的制備R-3-氨基丁醇（度魯特韋中間體）的工藝路線。度魯特韋是目前最熱門的抗艾滋病藥物，已經(jīng)列入WTO、蓋茨基金會等慈善機構(gòu)的采購目錄。

另外國內(nèi)還有一家成立于1997年的老牌企業(yè)凱賽生物，該公司是目前世界上長鏈二元酸系列產(chǎn)品的最大供應(yīng)商，市場占有率達80%以上。這家公司長鏈二元酸項目的成功也是世界上生物法產(chǎn)品取代石油化學法產(chǎn)品的商業(yè)成功案例。

據(jù)了解，凱賽生物在完成最新一輪融資后已經(jīng)啟動了A股上市程序。Ginkgo Bioworks在完成E輪融資后估值已高達48億美元，Zymergen C輪融資4億，其估值也早已超過獨角獸水平。

投資人總是用腳在投資，他們總是先人一步發(fā)現(xiàn)機遇?；蛟S正是察覺到了合成生物學的這些優(yōu)勢，捕捉到了技術(shù)突破與市場需求邂逅所帶來的的發(fā)展機遇。在2018年第一次出現(xiàn)融資額暴漲后，2019年更多的新晉投資者開始入局。

在資本市場，Twist和Beyond Meat等公司在上市后的走勢一路穩(wěn)健，Zymergen、Ginkgo Bioworks等獨角獸也將陸續(xù)進入上市階段；諸如綠色新政等社會和政治因素也將在政策層面給合成生物學行業(yè)帶來利好。在博得市場、政策、資本等多方認可的條件下，合成生物學或?qū)⒃诮┠昙铀偻贿M。

但另一方面，合成生物學的發(fā)展也面臨一些困難，生物學有令人難以置信的不可預測性，目前無法確保有機體按初始設(shè)計的要求和預測結(jié)果進行輸出。在供應(yīng)鏈段，化學合成仍然是目前的主流。合成生物學里成為一個完全成熟的工程學科還有一定的路程要走。

未來有多遠，合成生物學的市場化會在什么時候到來，這些問題仍然需要業(yè)界繼續(xù)探索。