今日，美國FDA宣布，批準Alnylam公司的RNAi療法Givlaari（givosiran）上市，治療成人急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria，AHP）患者。這也是繼Onpattro（patisiran）之后，第二款上市的RNAi新藥。FDA的批準比預期的2020年2月提前了近3個月。日前，Alnylam公司和The Medicines Company合作開發(fā)的inclisiran在降低“壞”膽固醇方面也獲得了優(yōu)異的療效和安全性，有望在明年成為第三款上市的RNAi療法，它將是首款治療大眾疾病的RNAi療法。在經(jīng)過了10多年的沉寂之后，RNAi新藥研發(fā)終于開始結出累累碩果！
AHP是一種罕見的遺傳疾病，患者由于肝臟中血紅素生物合成途徑中特定酶的缺失，導致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體氨基乙酰丙酸（ALA）與膽色素原（PBG）的積累。AHP患者大多數(shù)為女性，疾病發(fā)作時可能引起胸部、腹部、背部的嚴重疼痛，虛弱，呼吸衰竭等需要頻繁住院治療的癥狀，并且可能危及生命。在Givlaari獲批之前，尚未有治療這一疾病的獲批療法。
Givlaari是一款皮下注射的RNAi藥物，它能夠靶向降解編碼ALAS1蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givlaari治療能夠顯著持久地降低肝臟中ALAS1的水平，從而將具有神經(jīng)毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范圍。這款療法曾經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定和歐盟EMA授予的PRIME認定，同時獲得了FDA和EMA授予的孤兒藥資格，以及FDA授予的優(yōu)先審評資格。
▲Givlaari的作用機制（圖片來源：參考資料[3]）這一批準是基于包含94名AHP患者的3期臨床試驗ENVISION的試驗結果。在為期6個月的治療期內，患者隨機接受每月皮下注射Givlaari（2.5 mg/kg）或安慰劑。試驗的主要終點是復合卟啉癥發(fā)作率，即需要住院，接受急診治療或者靜脈輸注血紅素治療的疾病發(fā)作頻率。試驗結果表明，與安慰劑組相比，接受Givlaari治療的患者疾病發(fā)作次數(shù)降低74%！
▲Givlaari在ENVISION臨床試驗中的詳細療效和安全性數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）“卟啉癥發(fā)作可能導致嚴重疼痛、癱瘓、呼吸衰竭、癲癇以及精神狀態(tài)的改變。這些疾病發(fā)作非常突然，而且可以導致永久神經(jīng)損傷和死亡，”FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士說：“在今天的批準之前，已有的治療選擇只能為疾病發(fā)作帶來的持續(xù)不斷的疼痛提供部分緩解。今日批準的藥物能夠減少干擾患者生活的疾病發(fā)作數(shù)目。”
▲Alnylam公司未來2-3年中可能有多款RNAi療法上市（圖片來源：參考資料[2]）除了已經(jīng)獲批的Onpattro和Givlaari以外，Alnylam的研發(fā)管線中，多款RNAi療法也已經(jīng)進入臨床后期開發(fā)階段。其中包括治療血友病的fitusiran，即將遞交監(jiān)管申請的inclisiran，以及治療1型原發(fā)性高草酸尿癥的lumasiran。而且多家大型藥企也通過與具有RNAi藥物開發(fā)專長的公司進行合作，將RNAi這一創(chuàng)新治療模式納入新藥研發(fā)布局。
參考資料:
[1] FDA approves first treatment for inherited rare disease. Retrieved November 20, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-inherited-rare-disease
[2] Conference Call to Discuss FDA Approval of GIVLAARI? (givosiran). Retrieved November 20, 2019, from http://investors.alnylam.com/static-files/158f8b78-78c2-4e45-aa3d-57a90a0c28a3
[3] Givosiran An Investigational RNAi Therapeutic for Acute Hepatic Porphyrias. Retrieved November 20, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/FINAL-GivosiranFactsheet_5.11.18.pdf
