首款NASH療法有望明年3月獲批！Intercept奧貝膽酸獲FDA優(yōu)先審評資格

2019-11-27 10:46:44
日前，Intercept Pharmaceuticals公司宣布，FDA接受該公司為奧貝膽酸（OCA）遞交的新藥上市申請（NDA），并且授予其優(yōu)先審評資格。這一NDA尋求加速批準(zhǔn)OCA上市，治療由于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）導(dǎo)致的肝纖維化。OCA是目前唯一在3期臨床試驗中獲得積極結(jié)果的NASH療法。如果獲得批準(zhǔn)，這將是第一款獲批治療NASH導(dǎo)致的肝纖維化的創(chuàng)新療法。FDA預(yù)計在明年3月26日之前作出回復(fù)。


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NASH是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病。患者由于肝臟中脂肪過度積累激發(fā)慢性炎癥，導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化。這會最終導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和死亡。到2020年，NASH可能在美國成為導(dǎo)致肝臟移植的首要原因。目前這一疾病尚未有獲批療法。

OCA是一種強(qiáng)力的特異性法尼醇X受體（FXR）激動劑。FXR是調(diào)節(jié)肝臟健康的關(guān)鍵核受體，它可以對多重生理過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括膽酸代謝、炎癥發(fā)生、纖維化、糖代謝和脂類代謝。OCA是FXR天然配體的類似物，它的效力比天然配體強(qiáng)100倍。在臨床前模型中，它能夠通過多種機(jī)制改善NASH癥狀，其中包括直接抗纖維化效果。OCA是目前唯一獲得FDA突破性療法認(rèn)定治療NASH肝纖維化的在研療法。

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▲OCA通過激活FXR產(chǎn)生療效（圖片來源：參考資料[3]）

這一申請是基于名為REGENERATE的3期臨床試驗的積極中期分析結(jié)果。今年2月，Intercept公司宣布，OCA在這一3期臨床試驗中達(dá)到主要終點，顯著改善肝臟纖維化。在4月召開的歐洲肝臟研究協(xié)會（ESAL）年會上，Intercept公司公布了這一試驗的詳細(xì)結(jié)果。

總計2480名NASH患者加入了REGENERATE試驗，他們隨機(jī)接受不同劑量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰劑的治療。這項試驗具有兩個主要終點，分別為肝纖維化程度改善一級以上，同時NASH癥狀沒有惡化；或者NASH癥狀消除，肝纖維化程度沒有惡化。這也是FDA指南中認(rèn)可的臨床終點。

試驗結(jié)果表明，在接受治療18個月時，接受不同劑量OCA治療的意向治療（ITT）患者群中，肝纖維化改善超過1級，同時NASH癥狀沒有惡化的患者比例為17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰劑組這一數(shù)值為11.9%。目前這項試驗仍在進(jìn)行中。

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▲OCA的主要療效數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[4]）

“如果獲得批準(zhǔn)，OCA將成為治療NASH患者肝纖維化的首款獲批療法，”Intercept公司總裁兼首席執(zhí)行官Mark Pruzanski博士說：“從獲得突破性療法認(rèn)定到獲得優(yōu)先審評資格，我們與FDA的合作不斷為這一研發(fā)領(lǐng)域開創(chuàng)重要先例。我們期待與FDA在未來的幾個月里繼續(xù)合作，完成對NASH的第一項NDA的審評。”

開發(fā)更好的FXR激動劑

雖然奧貝膽酸（OCA）可能成為首款治療NASH的獲批FXR激動劑，但是開發(fā)FXR激動劑的努力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。作為一種核受體，F(xiàn)XR能夠調(diào)節(jié)身體中多種器官的功能，也能夠激活多種基因的表達(dá)。這意味著FXR激動劑的使用需要非常慎重，它對身體其它器官的副作用可能是限制它治療NASH的重要原因之一。在OCA的臨床試驗中，患者就出現(xiàn)的了嚴(yán)重瘙癢和血脂可逆性異常的副作用。因此，多家公司目前在開發(fā)其它FXR激動劑，力爭在提高治療NASH療效的同時，降低FXR激動劑的副作用。

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▲FXR受體的全身作用（圖片來源：參考資料[5]）

OCA是基于膽酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的FXR激動劑，它保留了膽酸的甾體結(jié)構(gòu)。目前的其它在研FXR激動劑有的在OCA的基礎(chǔ)上進(jìn)一步作出了改變（例如Enanta公司的EDP-305），有的屬于化學(xué)合成的非甾體FXR激動劑。這些FXR激動劑可能對FXR具有更好的選擇性，或者能夠更具特異性地激活FXR介導(dǎo)的基因表達(dá)，從而改善它們的療效和安全性。例如，諾華公司開發(fā)的tropifexor和拓臻生物公司開發(fā)的TERN-101目前在臨床試驗中均未觀察到瘙癢副作用的出現(xiàn)。TERN-101上個月還獲得了FDA授予的快速通道資格，有望加快這一在研藥物的開發(fā)進(jìn)度。

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我們期待Intercept的OCA能夠早日獲批上市，打開治療NASH的大門，也希望更多在研療法沿著OCA開辟的道路前進(jìn)，為患者帶來更有效更安全的治療選擇。

參考資料:
[1] FDA Accepts Intercept’s NDA for OCA for the Treatment of Liver Fibrosis Due to NASH and Grants Priority Review. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-intercepts-nda-oca-treatment-liver-fibrosis-due-nash
[2] Obeticholic Acid Treatment in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis: A Secondary Analysis of the REGENERATE Study Across Fibrosis Stages. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/2577f30c-1edc-4d67-bb60-3e01a9d37c28
[3] Intercept Pharmaceuticals January 2019 Corporate Presentation. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/a9953fb2-f332-4ace-a6b1-567216609d65
[4] EASL Investor & Analyst Event. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/64280819-7f1e-42a0-8712-90ad0280cfd4
[5] Han. (2018). Update on FXR Biology: Promising Therapeutics Target? International Journal of Molecular Sciences. doi: 10.3390/ijms19072069
[6] Massafra et al., (2018). Progress and challenges of selective Farnesoid X Receptor modulation. Pharmacology & Therapeutics. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.06.009