11月28日，中國國家醫(yī)保談判準入藥品名單公布，信達生物旗下的創(chuàng)新抗腫瘤新藥信迪利單抗注射液（達伯舒）成功入圍，成為中國醫(yī)藥史上首個也是目前唯一一個進入國家醫(yī)保目錄的PD-1腫瘤免疫療法。這在中國創(chuàng)新藥和腫瘤免疫療法發(fā)展過程中具有標志性意義的一件事。
信迪利單抗于2018年底在中國獲批，后又被列入2019版《CSCO淋巴瘤診療指南》，推薦用于治療復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）。業(yè)界認為，它的誕生標志著中國霍奇金淋巴瘤治療正式邁入免疫療法時代。這篇文章我們再共同回顧下信迪利單抗不平凡的研發(fā)歷史。
2018年10月1日，日本京都大學（Kyoto University）醫(yī)學部，一棟其貌不揚的教學樓內(nèi)一派忙碌的景象，不同膚色的研究人員身著白大褂，穿梭于辦公室與實驗室之間，不過，如果你仔細打量一番便會發(fā)現(xiàn)，今天的氣氛似乎有點不同尋常，這里的每一個人，臉上都洋溢著興奮與自豪——原來，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院（Karolinska Institute）剛剛宣布將本年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予京都大學本庶佑（Tasuku Honjo）教授，而引領他登上斯德哥爾摩諾貝爾獎領獎臺的，則是一種神秘的分子——PD-1。
▲本庶佑教授團隊找到了PD-1（圖片來源：By 大臣官房人事課(平成25年度 文化勲章受章者：文部科學省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）PD-1全名是程序性死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1），1992年，本庶佑教授團隊首次在T細胞上發(fā)現(xiàn)了這種分子，其后發(fā)現(xiàn)它有抑制免疫系統(tǒng)的作用。1999年，陳列平教授團隊在Nature Medicine上發(fā)表文章，報道了B7家族的第三個成員B7-H1，這便是后來名聲大噪的PD-L1。其后一系列研究證實：PD-L1能夠與PD-1結(jié)合，從而抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負調(diào)控T細胞的激活。隨著PD-1/PD-L1通路對T細胞的負調(diào)控作用被發(fā)現(xiàn)，研究人員逐漸意識到，這條通路或許可用于自身免疫疾病藥物的開發(fā)，以美國Medarex公司、荷蘭Organon公司為代表的一些醫(yī)藥企業(yè)也紛紛開始利用這一原理開發(fā)腫瘤藥物。盡管開發(fā)PD-1抑制劑之路絕非坦途，但經(jīng)過科研人員的不斷努力，以及在臨床試驗中取得越來越多的積極數(shù)據(jù)，2012年，PD-1已一躍成為腫瘤治療領域最熱的靶點之一。2013年，癌癥免疫療法被 Science評為年度十大科技突破之首。
正當PD-1抑制劑在全球醫(yī)藥圈引發(fā)普遍關注、各大藥企紛紛跟進之時，在大洋彼岸的中國，俞德超博士也將目光投向了這個新興領域。
在生物制藥領域，俞德超博士的經(jīng)歷頗具幾分傳奇色彩。1964年，俞德超出生在浙江省天臺縣的一個偏僻山村，1982年，他考入浙江林學院經(jīng)濟林專業(yè)，此后連跨專業(yè)，從南京林業(yè)大學植物生理學碩士，再到中科院分子遺傳學博士，最后在美國加州大學舊金山分校（UCSF）從事藥物化學專業(yè)博士后研究。由信達生物官網(wǎng)公開信息可知，俞德超博士團隊曾發(fā)明出全球首個腫瘤溶瘤免疫治療類抗腫瘤藥物“安柯瑞”（重組人5型腺病毒注射液）；他還共同發(fā)明并領導開發(fā)了中國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的單克隆抗體新藥“朗沐”（康柏西普眼用注射液）。2011年，俞德超博士創(chuàng)立了信達生物。
“2012年，國外免疫節(jié)點蛋白抑制劑相關研究已經(jīng)取得了很好的數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出了極大的潛力。”為了滿足無數(shù)患者的未竟醫(yī)療需求，俞德超決定抓住這個時機，在中國開發(fā)免疫節(jié)點蛋白PD-1的單克隆抗體。2012年，信迪利單抗正式立項，研發(fā)代號IBI308。
新藥研發(fā)被普遍認為是一項高風險、高收益的活動，業(yè)界一直流傳著“雙十”的說法，即新藥研發(fā)需要耗時10年、耗資10億美元。尤其是新藥的臨床試驗階段，往往需要花費五六年的時間，且失敗率高達90%以上。對于PD-1抑制劑而言，目前國際上的主流藥物包括百時美施貴寶（BMS，收購了Medarex公司）的Opdivo（俗稱O藥），以及默沙東（MSD，收購了Organon公司）公司的Keytruda（俗稱K藥）等，其研發(fā)過程均是一波三折，歷時彌久。
那么，信迪利單抗交出了怎樣的一張答卷？答案是：27個月！2016年9月，信迪利單抗（一種全人源化IgG4單克隆抗體）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準，開始進入臨床試驗。2018年12月24日，信迪利單抗獲得NMPA批準正式上市。從拿到臨床試驗批文到正式上市，信迪利單抗進度之快令人驚嘆。那么，在“奇跡”的背后，又隱藏著怎樣的秘密？
“從臨床到上市，信迪利單抗步伐很快，關鍵原因之一便是在新藥開發(fā)策略上，首先選擇了一個恰當?shù)倪m應癥——復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。”俞德超博士表示。眾所周知，復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤國際上通用的標準治療是自體造血干細胞移植（ASCT），不過，由于各種因素的限制，很多患者無法接受這類治療。“百時美施貴寶的O藥和默沙東的K藥均將目光瞄準了這一瓶頸，并且取得了很好的臨床數(shù)據(jù)，這也讓信達生物深受鼓舞，堅定了首先開發(fā)這一適應癥的信心。”俞德超博士如是說。
▲信迪利單抗作用機理（圖片來源：信達生物官網(wǎng)）
臨床試驗是新藥開發(fā)中的關鍵一環(huán)，無數(shù)原本被寄予厚望的新藥候選者都倒在了這個階段。醫(yī)院與醫(yī)生資源緊缺、患者招募競爭激烈、相關機構(gòu)審評審批機制尚待完善……信迪利單抗面對的，是一條布滿了荊棘的道路。然而，借中國大力扶持創(chuàng)新藥研發(fā)之東風，信達人充分發(fā)揚了“啃硬骨頭”的精神，努力跨越每一道難關，使得信迪利單抗不但經(jīng)受住了煉獄式的考驗，還交出了一份優(yōu)異的成績單。
2019年1月，信迪利單抗成為首個登上權(quán)威醫(yī)學期刊《柳葉刀?血液學》（The Lancet Haematology）封面的中國國產(chǎn)PD-1抑制劑。信達生物臨床科學與戰(zhàn)略部副總裁周輝博士表示：“信迪利單抗贏得國際權(quán)威學術(shù)雜志的認可，主要有三方面的原因：其一，在臨床研究中，信迪利單抗取得了非常好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)；其二，與國際一流藥企禮來（Eli Lilly and Company）達成戰(zhàn)略合作，確保了圍繞信迪利單抗開展的每一項工作都符合國際標準；其三，在復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療中，取得了現(xiàn)有標準治療沒有辦法達到的抗腫瘤結(jié)果效應。”來看看信迪利單抗關鍵臨床試驗ORIENT-1（2期多中心單臂研究）的數(shù)據(jù)：客觀緩解率（ORR）為85.4%，完全緩解率（CR）為42.7%，疾病控制率（DCR）為97.8%，且總體安全性良好。
▲2019年第1期《柳葉刀?血液學》封面，其中的惡龍象征復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（圖片來源：The Lancet Haematology）
商場上有這么一句格言：一款成功的產(chǎn)品的背后，一定站著一個優(yōu)秀的團隊。攜手禮來，使信達生物獲得了穩(wěn)定的資金，降低了研發(fā)風險，并促使其打造出一個符合國際標準的高端生物藥產(chǎn)業(yè)化基地；具有國際先進水平的高端生物藥研發(fā)團隊，為信達生物不斷邁步向前、取得一個又一個新突破奠定了最堅實的基礎。作為臨床研究合作伙伴，藥明康德子公司康德弘翼（WuXi Clinical）為信迪利單抗多項3期臨床試驗提供了全方位、定制化服務，在進度和質(zhì)量方面取得階段性的成果，為信迪利單抗產(chǎn)品研發(fā)計劃的順利推進贏得了寶貴的時間。
“信迪利單抗的誕生，離不開眾多合作伙伴的保駕護航。”俞德超博士不無感慨地說道。
PD-1抑制劑作為非特異性免疫治療產(chǎn)品，有著“廣譜抗癌神藥”之美譽。以O藥和K藥為例，在全球范圍內(nèi)，兩者均有多個癌種、十多項適應癥獲得批準。已獲批治療復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的信迪利單抗，其后又會瞄準哪些新適應癥？
2019年9月，第20屆世界肺癌大會（WCLC）在西班牙巴塞羅那盛大召開，上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授在會上匯報了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的1期臨床研究結(jié)果，主要研究終點客觀緩解率（ORR）為72.7%，疾病控制率（DCR）則高達100%，有望成為晚期NSCLC一線治療新的選擇。“目前信達生物同時在中、美推進了有關信迪利單抗的20多項臨床試驗，其中包括8項注冊臨床研究，涵蓋肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等多個癌種，尤其是在中國，這些疾病都有著很大的患者群體，”俞德超博士說：“在早期研究中，已經(jīng)觀察到了很好的療效，相信隨著研究的進一步深入，信迪利單抗在其他適應癥方面也大有可為。”
▲信迪利單抗研發(fā)管線（圖片來源：信達生物官網(wǎng)）
2018年被很多人譽為中國免疫治療的元年。這一年，讓患者們翹首以盼多年的進口PD-1抑制劑終于在中國上市，然而，這還遠遠無法滿足中國眾多患者的需求。“開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥”，既是促使俞德超博士放棄國外優(yōu)異條件、回國創(chuàng)業(yè)的初衷，也是信達生物創(chuàng)立后一直追尋的使命與夢想。
2019年3月9日，信迪利單抗正式開售，信達生物以較低的價格向著實現(xiàn)生物藥“高端”但不“高價”邁出了堅實的一步。“心系患者一片情”，俞德超博士表示，為了進一步減輕貧困患者的負擔，信達生物已與中國癌癥基金會合作，發(fā)起了“達伯舒衛(wèi)生扶貧公益項目”，該項目將為全國低保和建檔立卡的復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者免費提供2年的信迪利單抗藥品援助，幫助患者治療疾病、減輕經(jīng)濟負擔，助力國家衛(wèi)生健康扶貧工作。
對于俞德超博士而言，看到越來越多的患者因信迪利單抗受益，是他最大的欣慰。一名罹患復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的大學生，曾接受過各種放療、化療及干細胞移植治療，但均效果不佳，被醫(yī)生判定只剩下幾個月的生命，絕望之中，他接受了信迪利單抗的治療，成功痊愈，獲得了新生。類似的患者案例還有許許多多，俞德超博士充滿深情地說道：“患者獲益給了信達生物研究團隊極大的鼓舞，這既是做藥人的價值，也是信迪利單抗的使命所在。”
2019年8月29日，信達生物公布了2019年度中期業(yè)績，信迪利單抗的表現(xiàn)尤為亮眼。對此，俞德超博士給出了這樣的評價：“信迪利單抗的優(yōu)異表現(xiàn)說明，其療效和安全性已得到眾多患者和腫瘤醫(yī)生的認可。同時，國家對提高創(chuàng)新藥可及性一系列的利好政策，也是取得這一成績的重要保證。”
▲信達生物創(chuàng)始人、董事長兼總裁俞德超博士（圖片來源：信達生物提供）
信迪利單抗的成功，給中國的創(chuàng)新藥研發(fā)帶來了怎樣的啟示？俞德超博士認為，從它的研發(fā)歷程可以看出，中國的新藥研發(fā)正處在一個非常好的時代，有了這樣的大環(huán)境，會激勵越來越多的科學家乃至資本市場投入創(chuàng)新藥的開發(fā)工作。他希望，中國的企業(yè)能夠真正靜下心來，專心致志做好產(chǎn)品，同時，“每一個做藥的人都應該心懷感激之心，因為正是這項工作，給了他們幫助無數(shù)人的機會。”
我們祝賀這款腫瘤免疫療法談判成功，進入中國國家醫(yī)保目錄，更好地造?；颊摺Ｎ覀円财诖胚_生物能夠在未來再獲突破，為造福全球患者做出更大的貢獻。
