3月27日，靈北制藥在官網(wǎng)上公布了兩項(xiàng)IIa期臨床研究的結(jié)果。兩項(xiàng)研究涉及的藥物在開發(fā)進(jìn)度上均是first in class，一個(gè)是代謝型谷氨酸受體4（mGluR4）調(diào)節(jié)劑foliglurax，擬開發(fā)用于治療帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀；另一個(gè)是選擇性絲氨酸水解酶單酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制劑Lu Ag06466（ABX-1431），擬開發(fā)用于治療Tourette綜合征。
遺憾的是，這兩項(xiàng)IIa期概念性驗(yàn)證研究均告失敗，而且這兩款在研藥物也都是靈北制藥通過收購獲得的，前后兩筆交易的總金額是15億美元。
2018年3月16日，靈北制藥與荷蘭Prexton Therapeutics公司簽訂了一項(xiàng)總額9.05億歐元（11億美元）的收購協(xié)議，獲得后者帕金森病候選藥物foliglurax的全球開發(fā)權(quán)利，為此支付了1億歐元首付款，后續(xù)還要支付8.05億歐元的研發(fā)和銷售里程金（其中一半里程金與銷售額掛鉤）。
foliglurax是first in class的mGluR4調(diào)節(jié)劑，擬開發(fā)用于治療帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，包括靜止性震顫、肌肉僵直和不自主運(yùn)動(dòng)（運(yùn)動(dòng)障礙）。2016年完成的單劑量和多劑量I期研究顯示foliglurax 具有較好的耐受性和藥動(dòng)學(xué)特性。2017年7月，Prexton 啟動(dòng)了foliglurax 的II期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，代號(hào)AMBLED，在歐洲165例確診3年以上的帕金森病患者中評(píng)估foliglurax 在減輕左旋多巴療法相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥方面的療效和安全性，主要終點(diǎn)設(shè)置為患者從“關(guān)閉”狀態(tài)中蘇醒的時(shí)間的變化。
但是此次公布的IIa期AMBLED研究頂線結(jié)果顯示，經(jīng)過4周治療后，foliglurax 10mg和30mg治療組“關(guān)閉”時(shí)間較基線的變化值與安慰劑對(duì)照組相比無顯著差異，兩個(gè)劑量組的變化值與安慰組的差異分別是0.27h和0.44h。在改善運(yùn)動(dòng)障礙的次要終點(diǎn)方面，兩個(gè)劑量組foliglurax與安慰劑相比也沒有顯著差異。
盡管foliglurax在IIa期研究中仍顯示了較好的安全性和耐受性，但是謹(jǐn)慎起見，靈北制藥還是直接宣布終止開發(fā)foliglurax項(xiàng)目，這讓其前期1億歐元的首付款打了水漂，但是及時(shí)放棄可以讓靈北制藥免于支付后續(xù)的里程金。
不過對(duì)于另外一款first in class藥物Lu Ag06466的IIa期研究失利，靈北制藥倒顯得比較淡定，仍抱有希望。
2019年5月，靈北制藥以4億美元（2.5億美元首付款+1.5億美元里程金）了收購Abide Therapeutics，獲得后者一個(gè)創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和一個(gè)位于美國的研究中心。Abide公司的核心候選藥物ABX-1431（Lu Ag06466）是選擇性MGLL抑制劑，能夠增加內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳導(dǎo)的能力，恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的平衡。Abide公司認(rèn)為ABX-1431有可能治療精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的多種適應(yīng)癥，當(dāng)時(shí)正在開發(fā)用于治療Tourette綜合癥（委瑞氏癥，抽動(dòng)穢語綜合征）。
Tourette綜合征多見于青少年，表現(xiàn)為頭部、肢體和軀干等多部位肌肉的突發(fā)性不自主多發(fā)抽動(dòng)，同時(shí)伴有爆發(fā)性喉音或罵人傾向。根據(jù)此次在歐洲48例患者中進(jìn)行的IIa期研究結(jié)果，Lu Ag06466治療28天和56天相比安慰劑并不能顯著改善患者的耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS-TTS）評(píng)分，未到達(dá)主要終點(diǎn)。Lu Ag06466在IIa期研究中未發(fā)現(xiàn)額外的安全性事件，相比安慰劑組最常見的不良事件是疲勞、注意力分散、鼻咽炎和感覺異常，不過與此前的研究結(jié)果一致。
靈北制藥研發(fā)負(fù)責(zé)人Johan Luthman指出：“這個(gè)是針對(duì)MGLL這個(gè)生物學(xué)靶點(diǎn)的首個(gè)II期研究，我們固然希望它能夠獲得積極結(jié)果，但眼前的數(shù)據(jù)對(duì)我們進(jìn)一步探索這個(gè)藥物以及內(nèi)源性大麻素生物學(xué)機(jī)制同樣重要，也給靈北創(chuàng)造了開發(fā)一類針對(duì)多種腦部疾病的新機(jī)制藥物的機(jī)會(huì)”。靈北也未宣布放棄開發(fā)Lu Ag06466，而是計(jì)劃在其他神經(jīng)和精神疾病中繼續(xù)探索Lu AG06466的治療潛力。
由以上兩項(xiàng)IIa期研究的結(jié)局足以感受到新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之高，尤其是first in class類創(chuàng)新藥的開發(fā)，更可謂是九死一生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，II期概念性驗(yàn)證（proof of concept）成功率只有32.4%。II期臨床的失敗率遠(yuǎn)高于I期和III期。
上述兩筆交易是靈北制藥為數(shù)不多的大手筆收購案例。實(shí)際上，靈北制藥也是近些年在交易并購方面表現(xiàn)得活躍的公司，這源于其公司高層的動(dòng)蕩不安。2017年9月，靈北首席執(zhí)行官K?re Schultz被Teva挖走，Anders G?tzsche接替擔(dān)任了臨時(shí)CEO的職位，再到2018年6月，靈北制藥委任前Millennium Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Deborah Dunsire接替Anders G?tzsche，擔(dān)任靈北新一任正式CEO。
全球醫(yī)藥市場近幾年局勢動(dòng)蕩，Anders G?tzsche在擔(dān)任臨時(shí)CEO的9個(gè)月期間主導(dǎo)了靈北11億美元收購foliglurax項(xiàng)目的大交易，雖然在II期臨床上失敗，但也是靈北圍繞其核心的神經(jīng)疾病業(yè)務(wù)布局所進(jìn)行的一個(gè)積極嘗試。新任CEO Deborah Dunsire帶領(lǐng)靈北首次出手收購的項(xiàng)目雖然如今在II期臨床上遭遇失利，卻也不能阻礙其為靈北制定實(shí)施的積極業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型策略。
神經(jīng)疾病和精神疾病是靈北制藥的優(yōu)勢領(lǐng)域，在這個(gè)領(lǐng)域有美金剛（阿爾茨海默?。⒙劝驼迹òd癇）、西酞普蘭（抑郁）等多款經(jīng)典老藥，最新的產(chǎn)品也就是2013年的抑郁癥藥物沃替西汀了。因此Deborah Dunsire嘗試讓靈北擺脫對(duì)于這些傳統(tǒng)神經(jīng)精神疾病業(yè)務(wù)的依賴，確立新的增長方向。除了收購Abide Therapeutics公司，靈北制藥還在2019年9月以19.5億美元收購Alder，獲得后者處于III期的CGRP單抗藥物eptinezumab，瞄準(zhǔn)的則是藍(lán)海市場的偏頭痛領(lǐng)域。
CGRP是近年研究比較熱門的偏頭痛藥物開發(fā)方向，相比其他每月1次皮下注射給藥的CGRP單抗藥物，eptinezumab通過靜脈注射給藥，可以實(shí)現(xiàn)3個(gè)月給藥1次。2020年2月21日，eptinezumab已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，這讓靈北在偏頭痛藥物市場有了一席之地，也為靈北制藥拓展了新的增長方向。
