2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)第二場(chǎng)將于6月22日-24日舉行。5月15日，基石藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、百濟(jì)神州分別宣布，將于第二場(chǎng)AACR上公布多款在研新藥的研究數(shù)據(jù)。這些在研項(xiàng)目包括PD-L1單抗、CDK4/6抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3Kδ抑制劑等12款熱門靶點(diǎn)的抗癌藥。基石藥業(yè)：首次公布三款在研藥臨床前數(shù)據(jù)基石藥業(yè)將在以電子海報(bào)形式首次公布PD-L1單抗CS1001、CDK4/6抑制劑CS3002和HDAC6抑制劑CS3003三款候選藥物的臨床前數(shù)據(jù)。這三款藥物均已進(jìn)入臨床階段。CS1001是由基石藥業(yè)開發(fā)的在研抗PD-L1單克隆抗體，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在中國(guó)，CS1001正在進(jìn)行兩項(xiàng)注冊(cè)性2期試驗(yàn)和四項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、胃癌和食管癌的3期注冊(cè)臨床試驗(yàn)。已有的臨床研究數(shù)據(jù)已表明，其在多種實(shí)體瘤和淋巴瘤中表現(xiàn)出良好的療效及安全性。在本屆AACR年會(huì)上，基石藥業(yè)將公布CS1001的臨床前特征及其在T細(xì)胞調(diào)節(jié)之外的作用功能的研究數(shù)據(jù)。據(jù)介紹，這些臨床前數(shù)據(jù)揭示CS1001除對(duì)T淋巴細(xì)胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的髓系免疫細(xì)胞群，這一調(diào)節(jié)將更有利于T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。CS3002是由基石藥業(yè)開發(fā)的CDK4/6選擇性小分子抑制劑，通過特異性抑制CDK4/6激酶的活性，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。臨床前研究已表明，CS3002聯(lián)合PD-1單抗或內(nèi)分泌治療均顯示出了良好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。目前，CS3002正在澳大利亞開展1期臨床，且已在中國(guó)獲批臨床，旨在評(píng)價(jià)CS3002在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性等。在AACR年會(huì)上，基石藥業(yè)將公布CS3002在乳腺癌之外的抗腫瘤活性研究結(jié)果。據(jù)介紹，這些臨床前數(shù)據(jù)揭示了CS3002對(duì)耐藥細(xì)胞的腫瘤具有抑制作用，而且對(duì)急性髓系白血病細(xì)胞也有抑制活性。CS3003是一種選擇性靶向組蛋白去乙化酶6（HDAC6）的小分子抑制劑，通過抑制HDAC6介導(dǎo)的錯(cuò)誤折疊蛋白的降解增加細(xì)胞壓力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前，CS3003已在中國(guó)和澳大利亞獲批1期臨床試驗(yàn)，以探索其在晚期實(shí)體瘤和復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤中的療效及安全性。在本屆AACR年會(huì)上，基石藥業(yè)將公布CS3003的獨(dú)特臨床前特征及其對(duì)蛋白酶體抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合增效作用的研究結(jié)果。據(jù)介紹，這些臨床前數(shù)據(jù)表明CS3003在聯(lián)合蛋白酶體抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中相較單藥更優(yōu)的療效，同時(shí)揭示了它相較其它HDAC抑制劑的獨(dú)特基因表達(dá)調(diào)控特征。亞盛醫(yī)藥：將公布六項(xiàng)最新研究進(jìn)展本次，亞盛醫(yī)藥將有六項(xiàng)研究成果在AACR年會(huì)上以海報(bào)形式展示，涉及五款在研新藥，包括MCL-1抑制劑APG-3526、BCL-2抑制劑APG-2575等。其中，APG-3526是首次公開亮相。APG-3526是一種新型高效的MCL-1抑制劑。MCL-1是一種重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻斷癌細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。亞盛醫(yī)藥通過分別在多種體外和異種移植模型中，探索臨床前先導(dǎo)化合物APG-3526的化學(xué)合成優(yōu)化、抗增殖和抗腫瘤活性。研究顯示：APG-3526具有臨床相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并通過破壞MCL-1復(fù)合物和激活caspase來(lái)引起顯著的抗增殖和抗腫瘤活性，尤其是在MCL-1驅(qū)動(dòng)的MM模型中。APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的處于臨床開發(fā)階段的BCL-2選擇性抑制劑，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。亞盛醫(yī)藥將公布APG-2575聯(lián)合他莫昔芬或CDK4/6抑制劑用于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌的臨床前研究結(jié)果。該研究顯示，APG-2575與他莫昔芬或基于palbociclib的聯(lián)合治療在ER+乳腺癌的臨床前模型中展現(xiàn)了顯著優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的抗腫瘤活性。APG-2575與palbociclib加fulvestrant三聯(lián)療法可克服他莫昔芬的耐藥。3、BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑APG-1252APG-1252是一款BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑，有研究報(bào)道顯示，BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑可誘導(dǎo)對(duì)EGFR抑制劑敏感性低的耐藥細(xì)胞發(fā)生凋亡。亞盛醫(yī)藥利用臨床前異種移植瘤模型評(píng)價(jià)了APG-1252聯(lián)合化療藥物克服奧希替尼耐藥的潛力。研究顯示，APG-1252與順鉑或多西他賽的聯(lián)合治療方式表現(xiàn)出較好的協(xié)同抗腫瘤作用，與多西他賽聯(lián)合給藥可達(dá)到100％的腫瘤部分消退。同樣在攜帶EGFR 19del-T790M-C797S突變的奧希替尼耐藥病人來(lái)源的異種移植腫瘤模型中也觀察到了相似的聯(lián)合抗腫瘤效果。此外，亞盛醫(yī)藥還在胃癌患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中研究了APG-1252的抗腫瘤活性和機(jī)制。研究顯示，APG-1252作為單藥在BCL-xL高表達(dá)的胃癌細(xì)胞模型中具有靶向抗腫瘤活性，這項(xiàng)研究成果也將在AACR上展出。HQP1351是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物學(xué)活性的多激酶抑制劑，目前正在針對(duì)BCR-ABL的復(fù)發(fā)性和難治性慢性髓系細(xì)胞白血病患者進(jìn)行關(guān)鍵注冊(cè)2期臨床試驗(yàn)。APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一款處于臨床開發(fā)階段的MDM2-p53小分子拮抗劑。亞盛醫(yī)藥在臨床前急性髓系細(xì)胞白血病（AML）模型中探索了HQP1351作為單藥，或與APG-115聯(lián)合用藥，針對(duì)FLT3-ITD突變且TP53野生型AML的作用。研究顯示：HQP1351作為單藥在兩株FLT3-ITD突變且TP53野生型的AML細(xì)胞系中均表現(xiàn)出高效的抗增殖活性；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，HQP1351單藥顯著減少了異種移植瘤小鼠的腫瘤負(fù)荷并顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間。與APG-115聯(lián)合用藥后，抗腫瘤作用顯著增強(qiáng)。APG-1387是一款I(lǐng)AP抑制劑，為了探索APG-1387的適應(yīng)人群，亞盛醫(yī)藥利用胰腺癌病人腫瘤來(lái)源的異種移植瘤（PDX）小鼠模型，分別評(píng)估了APG-1387聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕尼在攜帶BRCA1/2突變的PDX模型，APG-1387聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼在攜帶KRAS突變的PDXs模型，以及APG-1387聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇在攜帶多種突變的PDXs模型中的抗腫瘤藥效。研究顯示：APG-1387具有治療胰腺癌潛力，無(wú)論在BRCA1/2突變的胰腺癌PDX中聯(lián)合PARP抑制劑，還是在KRAS突變的胰腺癌PDX中聯(lián)合MEK抑制劑都有協(xié)同抗腫瘤作用；并且對(duì)上述聯(lián)合耐藥的患者，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療療法可能會(huì)具有作用。百濟(jì)神州：將公布四款在研創(chuàng)新藥研究數(shù)據(jù)百濟(jì)神州將在AACR年會(huì)上公布其在研抗PD-L1抗體BGB-A333的臨床數(shù)據(jù)以及三款早期候選藥物的臨床前數(shù)據(jù)。1. BGB-A333是一款在研PD-L1抗體。本次百濟(jì)神州將在年會(huì)上公布BGB-A333作為單藥以及聯(lián)合PD-L抗體替雷利珠單抗用于治療晚期實(shí)體瘤患者的初步安全性與有效性數(shù)據(jù)。
2. BGB-10188是一款高選擇性PI3Kδ抑制劑。PI3K/AKT/mTOR是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液癌癥等幾乎所有癌癥中，都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調(diào)的現(xiàn)象。PI3K抑制劑已成為開發(fā)抗癌靶向藥的方向之一。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，BGB-10188已展示出良好的安全性與抗腫瘤活性。3. BGB-11417是一款在研Bcl-2抑制劑，具有高選擇性，已在血液腫瘤模型中展示除了抗腫瘤活性。今年第一季度，百濟(jì)神州已啟動(dòng)了BGB-11417用于治療成熟B細(xì)胞惡性腫瘤患者的1期臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃將其作為單藥以及聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼進(jìn)行開發(fā)。4. Lifirafenib是一款新型具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑。Lifirafenib已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變癌癥患者、非小細(xì)胞肺癌患者和KRAS突變型子宮內(nèi)膜癌患者中都展現(xiàn)出抗腫瘤活性。百濟(jì)神州正在開發(fā)lifirafenib作為單藥或聯(lián)合用藥治療MAPK通路有突變的癌癥，包括第一代BRAF抑制劑無(wú)效的BRAF基因突變型和KRAS/NRAS基因突變型癌癥。百濟(jì)神州將在AACR上公布其可提高M(jìn)EK抑制劑mirdametinib在RAS突變腫瘤中的抗腫瘤活性的臨床前數(shù)據(jù)。我們期待這些創(chuàng)新公司的項(xiàng)目數(shù)據(jù)在AACR會(huì)上正式與大家見面，同時(shí)也期待更多創(chuàng)新療法的研發(fā)傳來(lái)好消息。
參考資料
[1]基石藥業(yè)PD-L1抗體、CDK4/6及HDAC6抑制劑多項(xiàng)臨床前研究數(shù)據(jù)將在2020年AACR年會(huì)首次發(fā)表. Retrieved May 15，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/_e0rm3RmwlG3J5OHyvVPDQ
[2]亞盛醫(yī)藥六項(xiàng)最新研究進(jìn)展將亮相2020 AACR. Retrieved May 15，2020, from https://www.prnasia.com/story/280180-1.shtml
[3] 百濟(jì)神州宣布將在2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）線上年會(huì)II上公布多項(xiàng)臨床與非臨床數(shù)據(jù). Retrieved May 15，2020, from https://www.prnasia.com/story/280196-1.shtml
