6月22日，亞盛醫(yī)藥宣布與阿斯利康血液研發(fā)卓越中心（Acerta Pharma）建立臨床研究合作伙伴關(guān)系。雙方將探索開展Bcl-2抑制劑APG-2575聯(lián)合Acerta公司BTK抑制劑Calquence(acalabrutinib)的臨床研究。這也是亞盛醫(yī)藥首次與大型跨國藥企開展合作。該項(xiàng)研究為全球多中心、開放性、Ib/II期劑量療效探索研究，旨在評(píng)估APG-2575單藥或者聯(lián)合Calquence治療復(fù)發(fā)難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)的安全性、耐受性，并初步評(píng)估有效性。該試驗(yàn)計(jì)劃在美國、歐洲、澳大利亞多地展開，目前已經(jīng)在美國完成首例患者給藥。CLL/SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)病率最高的成人白血病，約占所有白血病的30%，年發(fā)病率2-6/10萬人，65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)12.8/10萬人。盡管一線方案明顯提高CLL/SLL患者初治緩解率，但需長期服藥控制病情，一旦復(fù)發(fā)往往預(yù)后極差。APG-2575是亞盛醫(yī)藥開發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白家族成員Bcl-2來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬開發(fā)用于治療多種血液惡性腫瘤。目前已在美國、澳大利亞、中國啟動(dòng)該藥物的單藥I期臨床試驗(yàn)，同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。同類BCL-2產(chǎn)品中，目前已經(jīng)有AbbVie的venetoclax獲批二線治療攜帶17p刪除的復(fù)發(fā)或難治性CLL，另外，venetoclax聯(lián)合obinutuzumab（CD20）一線治療CLL/SLL也被FDA在2019年3月授予了突破性療法資格。BTK（布魯頓酪氨酸蛋白激酶）是B細(xì)胞受體通路重要信號(hào)分子，在B細(xì)胞的各個(gè)發(fā)育階段表達(dá)，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是目前針對(duì)B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點(diǎn)。全球首個(gè)BTK抑制劑伊布替尼已經(jīng)獲批治療CLL/SLL，包括單藥二線/一線治療CLL/SLL，以及聯(lián)合CD20單抗一線治療成人CLL/SLL。BCL-2和BTK是近幾年備受關(guān)注的兩個(gè)熱門靶點(diǎn)，BCL-2抑制劑和BTK抑制劑聯(lián)用治療CLL/SLL的探索已經(jīng)取得進(jìn)展。特別令人鼓舞的是，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2019年發(fā)表的一項(xiàng)來自MD Anderson癌癥中心的II期研究結(jié)果顯示，伊布替尼聯(lián)合venetoclax治療18個(gè)月時(shí)，26個(gè)可評(píng)估病人中25人獲得CR/CRi，CR/CRi率達(dá)到了96%（95% CI，80%100%）。換言之，幾乎所有病人均達(dá)到了CR/CRi，而且二者聯(lián)用沒有明顯增加不良反應(yīng)[1-2]。雖然沒有和venetoclax單藥對(duì)比，雖然評(píng)估樣本案例較小，但是這種歷史新高的驚人反應(yīng)率和反應(yīng)深度足以激勵(lì)研究者開展更大的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)BTK抑制劑聯(lián)合Bcl-2抑制劑對(duì)于CLL/SLL患者的PFS和OS，該療法將極有可能改變CLL的一線治療。上述研究也是此次APG-2575（BCL-2抑制）與acalabrutinib（BTK抑制劑）開展聯(lián)合用藥研究的基礎(chǔ)。acalabrutinib屬于第二代BTK抑制劑，對(duì)BTK的特異性高于伊布替尼，APG-2575+acalabrutinib的組合令人期待。亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士表示：“我們很高興與阿斯利康旗下的Acerta達(dá)成該項(xiàng)臨床合作。APG-2575是亞盛醫(yī)藥細(xì)胞凋亡產(chǎn)品管線的重要在研品種，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方面呈現(xiàn)較大潛力。此項(xiàng)合作將加速APG-2575在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)。安全、有效的聯(lián)合用藥是腫瘤治療的重要趨勢(shì)，Bcl-2抑制劑與BTK抑制劑聯(lián)合治療的潛力不容忽視。我們非常期待APG-2575與Calquence聯(lián)合治療的潛在協(xié)同效應(yīng)，為全球的CLL/SLL患者提供更多的治療可能性。”[1] Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatmentof CLL. N Engl J Med 2019;380:2095-2103.[2] Wiestner A. Ibrutinib and venetoclax — doubling down on CLL. N Engl J Med2019; 380:2169-2171.
