百時美施貴寶（BMS）日前宣布，一項名為CheckMate-743的3期臨床研究證實，納武利尤單抗注射液聯(lián)合伊匹木單抗能夠顯著改善既往未經(jīng)治療的、不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者的總生存期（OS）。最短隨訪22個月時，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗降低患者死亡風(fēng)險26%，患者的中位OS為18.1個月，而化療組為14.1個月（風(fēng)險比 [HR]: 0.74 [96.6% 可信區(qū)間]: 0.60, 0.91；p=0.002）。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者2年生存率為41%，而化療組為27%。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的安全性與既往報道的研究結(jié)果一致，未觀察到新的安全性信號。研究數(shù)據(jù)（摘要編號#3）在美國東部時間2020年8月8日上午7點在國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）主辦的2020年世界肺癌大會線上主席研討會上進行發(fā)布。荷蘭萊頓大學(xué)、荷蘭癌癥研究所胸部腫瘤科Paul Baas博士表示：“惡性胸膜間皮瘤是一種高度侵襲性的癌癥，患者5年生存率不足10%，此前多種臨床治療效果均不理想。如今我們首次證明，與化療相比，雙免疫聯(lián)合治療能夠在一線為所有類型的惡性胸膜間皮瘤患者帶來顯著且持久的總生存獲益。基于CheckMate-743的數(shù)據(jù)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療?！?/span>組織學(xué)類型是惡性胸膜間皮瘤公認(rèn)的預(yù)后因素，而非上皮型通常預(yù)后更差。在CheckMate-743研究中，使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的非上皮型和上皮型胸膜間皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亞組中觀察到的獲益更大。在雙免疫聯(lián)合治療組中，上皮型和非上皮型患者的中位OS分別為18.7個月和18.1個月，而在化療組中，對應(yīng)患者的中位OS分別為16.5個月和8.8個月（上皮型亞組HR: 0.86 [95% CI: 0.69, 1.08]；非上皮型亞組HR:0.46 [95% CI: 0.31, 0.68]）。百時美施貴寶腫瘤臨床開發(fā)副總裁Sabine Maier女士表示：“繼為非小細(xì)胞肺癌患者帶來持久療效后，惡性胸膜間皮瘤患者的研究數(shù)據(jù)進一步證實了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗有望改變胸部腫瘤患者的生存預(yù)期。15年來，沒有任何新的系統(tǒng)性治療獲批，惡性胸膜間皮瘤患者的生存時間無法得以延長。我們期待在未來幾個月中能夠與全球衛(wèi)生監(jiān)管機構(gòu)就CheckMate-743的陽性結(jié)果展開討論?！?/span>
納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是兩種免疫檢查點抑制劑的獨特組合，分別靶向兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4）以幫助破壞腫瘤細(xì)胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機制：伊匹木單抗能促進T細(xì)胞的激活和增殖，而納武利尤單抗幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞。伊匹木單抗激活的部分T細(xì)胞還可以分化為記憶T細(xì)胞，幫助實現(xiàn)長期的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
（伊匹木單抗尚未在中國大陸上市）
（目前尚未有免疫腫瘤藥物在中國大陸獲批治療胸膜間皮瘤）
CheckMate-743是一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機、III期臨床研究，旨在評估與標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤（MPM ；n=605）患者的治療效果。在該臨床研究中，303名患者接受每兩周一次納武利尤單抗（3 mg/kg）及每六周一次伊匹木單抗（1 mg/kg）治療，最長治療時間24個月，或至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受毒性。302名患者以21天為周期接受順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）治療，持續(xù)六個周期，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受毒性。試驗的主要終點為所有隨機分組患者的總生存期（OS），關(guān)鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）。探索性終點包括安全性、藥代動力學(xué)、免疫原性和患者報告結(jié)局。惡性胸膜間皮瘤是一種沿著肺部外側(cè)生長的罕見且具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)。大多數(shù)患者因診斷延誤，在確診時疾病已經(jīng)進展或已發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性胸膜間皮瘤的預(yù)后一般較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期不足一年，五年生存率約10%。納武利尤單抗是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，獨特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使納武利尤單抗已成為多種腫瘤類型的重要治療選擇。基于百時美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專長，納武利尤單抗的研發(fā)項目涵蓋多種腫瘤類型的各期臨床試驗，包括3期臨床試驗。截至目前，已有超過35,000名患者在納武利尤單抗的臨床研發(fā)項目中接受了納武利尤單抗的治療。納武利尤單抗的臨床試驗有助于加深理解生物標(biāo)志物對患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識別不同PD-L1表達水平的患者如何能夠從納武利尤單抗中獲益。2014年7月，納武利尤單抗成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點抑制劑，目前納武利尤單抗已在超過65個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國、歐盟、日本和中國。2015年10月，納武利尤單抗與伊匹木單抗注射液聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤（I-O）藥物聯(lián)合療法，目前已在超過50個地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國和歐盟。伊匹木單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)。CTLA-4是一種T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子，伊匹木單抗與CTLA-4結(jié)合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細(xì)胞的活化和增殖，包括腫瘤浸潤性效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信號傳導(dǎo)還可減弱調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，這可能有助于T細(xì)胞反應(yīng)性（包括抗腫瘤免疫反應(yīng)）的普遍提升。2011年3月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹木單抗（3 mg/kg）單藥療法用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，伊匹木單抗已在50多個國家獲批用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。伊匹木單抗正在開展一項廣泛的開發(fā)計劃，涵蓋多個腫瘤類型。
