2017年12月，作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)基因療法，美國(guó)基因療法公司Spark Therapeutics的遺傳性規(guī)網(wǎng)膜病變基因療法Luxturna正式在美國(guó)上市。2017年也被視為基因治療的產(chǎn)業(yè)化元年。2020年前兩個(gè)月，全球就有7項(xiàng)在研基因治療藥物獲得孤兒藥認(rèn)證。
隨著FDA發(fā)布基因治療制造和產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)的最后六項(xiàng)指導(dǎo)政策，業(yè)界紛紛將2020年視為基因治療的大年。
從“元年”到“大年”，基因治療似乎只用了3年。而這背后，有基因治療技術(shù)團(tuán)隊(duì)在過(guò)去近30年中持續(xù)的探索與積累，也有跨國(guó)醫(yī)藥巨頭布局與并購(gòu)的大手筆。2016年以來(lái)，輝瑞、諾華、吉利德、羅氏、強(qiáng)生等跨國(guó)藥企紛紛收購(gòu)由生物科技公司開(kāi)發(fā)的基因治療項(xiàng)目，期望在基因治療新的軍備競(jìng)賽中搶占自己的有利賽道。
跨國(guó)藥企與生物科技公司的相互加持，無(wú)疑加快了基因治療的研發(fā)與商業(yè)化。據(jù)德勤統(tǒng)計(jì)，至2019年底，全球共推出超過(guò)27種細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品，約有990家公司專注這一領(lǐng)域，2款基因治療藥物相繼獲批上市。
基因治療熱浪傳遞至國(guó)內(nèi)略滯后2年，仍有五加和、和元生物、奧源和力、信念醫(yī)藥、紐福斯、希元生物等生物科技公司，舒泰神、諾思蘭德、億勝生物等大型生物醫(yī)藥企業(yè)，以及主業(yè)非醫(yī)藥類的比如姚記科技這類實(shí)業(yè)集團(tuán)都參與到了布局基因療法的相關(guān)管線中來(lái)。數(shù)據(jù)表明，中國(guó)的細(xì)胞和基因治療正在受到全球青睞，2017年-2019年期間，超過(guò)170項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究（多為2期和3期研究）啟動(dòng)。
此時(shí)的基因治療，早已成為私募投資機(jī)構(gòu)的兵家必爭(zhēng)之地。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，過(guò)去1年間，全球共完成超過(guò)15次基因治療項(xiàng)目的投融資，包括從A輪到Pre-C輪的數(shù)千萬(wàn)人民幣到過(guò)億美元融資，覆蓋轉(zhuǎn)基因技術(shù)（主要是腺病毒載體基因療法）、基因編輯技術(shù)、細(xì)胞和基因治療CDMO等領(lǐng)域，近日更有專注于基因療法的生物醫(yī)藥企業(yè)Akouos申請(qǐng)美股IPO。
在北極光創(chuàng)投執(zhí)行董事宋高廣先生看來(lái)，基因治療如今的火熱是情理之中，但其發(fā)展速度如此之快，卻在他和團(tuán)隊(duì)的意料之外。
搶先布局的底層邏輯：技術(shù)平臺(tái)得到臨床驗(yàn)證 2016年，宋高廣加入北極光創(chuàng)投。在此之前，他曾供職于國(guó)內(nèi)最早研發(fā)基因治療藥物的舒泰神生物多年。也是在這一年，北極光創(chuàng)投醫(yī)療健康團(tuán)隊(duì)注意到基因治療在海外快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，并開(kāi)始拆解產(chǎn)業(yè)鏈、發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)、跟蹤代表性人物。 北極光在2018年-2020年期間，先后完成了對(duì)信念醫(yī)藥、紐福思和NGGT的天使輪增資，基本實(shí)現(xiàn)從早期基因元件改造，到后端生產(chǎn)工藝的布局。其中，信念醫(yī)藥和紐福斯分別在技術(shù)平臺(tái)成熟度、臨床研究數(shù)據(jù)方面處于國(guó)內(nèi)前列。 幾年下來(lái)，宋高廣幾乎看遍國(guó)內(nèi)外稍微成熟的基因治療項(xiàng)目，一些海外項(xiàng)目給他留下了深刻印象。1999年，基因治療產(chǎn)業(yè)遭遇重創(chuàng)，全球產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程幾乎停滯，“我們看到有些團(tuán)隊(duì)一直在堅(jiān)持做學(xué)術(shù)探索以及相關(guān)的臨床探索研究，他們對(duì)技術(shù)研究的積累，疾病機(jī)理機(jī)制的認(rèn)知，以及臨床治療的初步探索，生產(chǎn)工藝的完善和放大等，都在一定程度上催生了基因治療的重新繁榮?！弊屗老驳氖?，近年來(lái)，盡管與海外相比仍有差距，已經(jīng)有少數(shù)國(guó)內(nèi)基因治療企業(yè)可以媲美全球領(lǐng)先水平，這也是北極光創(chuàng)投近3年加快布局的重要原因。 自上世紀(jì)70年代以來(lái)，基因治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)歷了初期探索（1970-1990）、狂熱發(fā)展（1990-1999）、曲折前行（1999-2012）、再度繁榮（2012以后）三個(gè)發(fā)展階段。宋高廣分析說(shuō)，全球基因治療從2012年和2017年逐漸走熱，核心原因在于藥物獲批初步驗(yàn)證了這一技術(shù)確實(shí)能夠?yàn)槟承┤祟惣膊√峁┬碌慕鉀Q方案。 在宋高廣看來(lái)，目前，全球基因治療研發(fā)和商業(yè)化都尚處于初級(jí)階段，技術(shù)平臺(tái)安全性與有效性、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的探索仍是行業(yè)面臨的關(guān)鍵課題。與投融資端的火熱形成對(duì)比，基因治療藥物尚未出現(xiàn)爆款。據(jù)Spark Therapeutics財(cái)報(bào)記載，2019年前9個(gè)月，Luxturna僅帶來(lái)不到3000萬(wàn)美元銷售收入。 “受制于技術(shù)平臺(tái)和生產(chǎn)工藝的發(fā)展水平，目前國(guó)內(nèi)外的基因治療項(xiàng)目都圍繞患者數(shù)量較少的罕見(jiàn)疾病做開(kāi)發(fā)，早期產(chǎn)品銷售好壞并不能代表技術(shù)未來(lái)整體的市場(chǎng)空間，”宋高廣指出，“基因治療投資，應(yīng)當(dāng)著重考量技術(shù)平臺(tái)本身的成熟度和未來(lái)可想象空間。” 優(yōu)選項(xiàng)目：從核心難點(diǎn)突破 在決定落地第一個(gè)基因治療項(xiàng)目信念醫(yī)藥時(shí)，北極光創(chuàng)投曾預(yù)判到2020~2021年間，基因治療或?qū)⒊蔀閲?guó)內(nèi)投資機(jī)構(gòu)的熱門標(biāo)的。宋高廣坦言，做前瞻性投資的決策過(guò)程比較挑戰(zhàn)，“這與常規(guī)的大分子、小分子藥物投資邏輯完全不同?！彼赋觯蛑委燀?xiàng)目的成長(zhǎng)需要大量資金，資本端必須形成合力。這就意味著，需要將跟進(jìn)國(guó)際進(jìn)展與把握國(guó)內(nèi)機(jī)會(huì)點(diǎn)相結(jié)合，搶先布局的同時(shí)，預(yù)估其得到國(guó)內(nèi)資本端認(rèn)可的時(shí)點(diǎn)。當(dāng)然更重要的是應(yīng)該通盤考慮基因治療產(chǎn)業(yè)成熟度以及未來(lái)行業(yè)發(fā)展需要的時(shí)間周期。 宋高廣告訴動(dòng)脈網(wǎng)，通過(guò)拆解基因治療產(chǎn)業(yè)鏈，北極光創(chuàng)投對(duì)基因治療產(chǎn)業(yè)的三大難點(diǎn)開(kāi)展了有針對(duì)性的布局。 第一，科學(xué)基礎(chǔ)薄弱?；蛑委熂夹g(shù)的發(fā)展已經(jīng)歷了多次迭代，但國(guó)內(nèi)此前專門從事相關(guān)研究的學(xué)者團(tuán)隊(duì)很少?？蒲谐晒e累有限，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在基因元件修改、載體選擇方面不具備技術(shù)優(yōu)勢(shì)，而這恰是基因治療產(chǎn)業(yè)化重要的起始環(huán)節(jié)。 早在2015年，宋高廣就認(rèn)識(shí)了信念的兩位核心創(chuàng)始人，美國(guó)北卡大學(xué)終身教授肖嘯博士，曾參與第一個(gè)將腺相關(guān)病毒AAV作為基因載體的研究。彼時(shí)，肖嘯博士創(chuàng)立的Therapeu Bamboo將核心專利轉(zhuǎn)讓給輝瑞，他便回國(guó)創(chuàng)立信念醫(yī)藥。此后的兩年間，北極光創(chuàng)投密切關(guān)注肖嘯博士團(tuán)隊(duì)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)展。到信念醫(yī)藥拿到首批非注冊(cè)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，北極光果斷作為天使投資人入局。 第二，產(chǎn)業(yè)化人才稀缺。在國(guó)內(nèi)，無(wú)論項(xiàng)目帶頭人，還是年輕的產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)人員，基因治療人才儲(chǔ)備遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國(guó)和歐盟?！叭绱艘粊?lái)，即使有技術(shù)本身過(guò)硬的項(xiàng)目，也不一定能完全落地?！彼胃邚V指出，“有的時(shí)候，我們看到國(guó)內(nèi)有很多新興的基因治療公司，大量資本進(jìn)入了，管理框架搭好了，也引進(jìn)了項(xiàng)目，卻因?yàn)闆](méi)有一線的執(zhí)行人員，項(xiàng)目卻很難推動(dòng)起來(lái)。” 2018年，當(dāng)北極光投資紐福斯時(shí)，后者已經(jīng)完成了9人非注冊(cè)臨床試驗(yàn)，這在國(guó)內(nèi)已經(jīng)是基因治療的先行者。2020年5月，紐福斯創(chuàng)始人李斌教授團(tuán)隊(duì)公布了2017年至2018年間在中國(guó)和阿根廷完成的包括159名Leber's遺傳性視神經(jīng)病變患者的國(guó)際性基因治療臨床試驗(yàn)（NCT03153293）數(shù)據(jù)，這也是據(jù)公開(kāi)資料顯示迄今針對(duì)這一眼部疾病全球最大樣本量的基因治療臨床試驗(yàn)。 第三，后端生產(chǎn)工藝不夠成熟。生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)能，是基因治療商業(yè)化后期的重要影響因素。宋高廣指出，國(guó)內(nèi)基因治療企業(yè)中，尚無(wú)能夠?qū)崿F(xiàn)從早期研發(fā)、中期申報(bào)、臨床研究及產(chǎn)品上市銷售全流程的團(tuán)隊(duì)。 正是基于此，北極光創(chuàng)投挑選具有產(chǎn)業(yè)化工作經(jīng)驗(yàn)的人才組成團(tuán)隊(duì)，并進(jìn)行孵化，完成了其在基因治療領(lǐng)域的第三次布局——投資蘇州諾潔貝生物技術(shù)有限公司（NGGT）。 NGGT是由在基因治療領(lǐng)域具有豐富行業(yè)積累的科學(xué)家、企業(yè)家聯(lián)合創(chuàng)立。團(tuán)隊(duì)成員尤其在臨床研究級(jí)別和上市銷售產(chǎn)品級(jí)別的基因治療用病毒載體的大規(guī)模制備和生產(chǎn)方面具有長(zhǎng)期的積累和全流程的成功經(jīng)驗(yàn)。病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)工藝是基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中重要的壁壘之一，NGGT在這方面具有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。 未來(lái)，持續(xù)看好基因治療的細(xì)分賽道 總結(jié)北極光創(chuàng)投在基因治療領(lǐng)域的投資策略，我們認(rèn)為主要有以下幾點(diǎn)： 第一，聚焦技術(shù)平臺(tái)的可落地性和可拓展性； 第二，考量早期項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化人才； 第三，深度解析產(chǎn)業(yè)鏈的重點(diǎn)與難點(diǎn)，主動(dòng)出擊做布局； 第四，把握技術(shù)趨勢(shì)，前瞻性布局突破性進(jìn)展。 關(guān)于未來(lái)的投資規(guī)劃，宋高廣指出，基因治療之其實(shí)許多細(xì)分領(lǐng)域值得做深度布局，北極光創(chuàng)投也會(huì)持續(xù)關(guān)注其中的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展。 例如，現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)化比較成熟的技術(shù)是基因補(bǔ)充，即通過(guò)載體模式，補(bǔ)充身體缺乏的某種蛋白，而其他的基因沉默、基因激活等也是基因治療的有效手段，不同機(jī)理機(jī)制和治療策略是未來(lái)新的商業(yè)化方向，北極光創(chuàng)投正在跟蹤全球這方面的優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目。 再如，目前臨床研究中80%的基因治療采用了AAV病毒載體，而AAV本身是有限的。如果采用更大或更小的病毒，如腺病毒、慢病毒等，利用這些病毒載體、構(gòu)建新的技術(shù)平臺(tái)，或許可以治療更多疾病，這也是北極光創(chuàng)投后續(xù)關(guān)注的方向。
