在非酒精性脂肪肝炎（NASH）的治療中，降低肝臟脂肪含量，降低血糖，改善纖維化等都是重要的臨床指標(biāo)，而單一藥物的使用往往很難在所有的指標(biāo)上面面俱到。面對(duì)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的NASH，雙藥聯(lián)動(dòng)下，不同的藥物的作用機(jī)制或許可以實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)，帶來(lái)更好的治療效果。2020年9月9日，Gannex Pharma和Galmed Pharmaceuticals宣布完成簽署一項(xiàng)研究協(xié)議，雙方旨在聯(lián)用ASC41（THR-β激動(dòng)劑）和Aramchol（SCD 1抑制劑）用于NASH的治療。其中Gannex Pharma是歌禮藥業(yè)（Ascletis）的全資子公司
ASC41是一種口服甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑，于2020年5月獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的IND批準(zhǔn)進(jìn)行NASH適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)在2020年底，將會(huì)得到該藥物在LDL-C> 110 mg / dL的健康志愿者中進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)中的安全性，藥代動(dòng)以及針對(duì)LDL-C的初步療效數(shù)據(jù)。 ASC41的活性結(jié)構(gòu)可以選擇性激活THR-β，從而直接和間接地改善脂肪變性/脂肪毒性、炎癥、球囊擴(kuò)張以及纖維化。在兩個(gè)NASH動(dòng)物模型中，ASC41以Resmetirom（MGL-3196，目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的另一種THR-β激動(dòng)劑）十分之一的劑量表現(xiàn)出同樣的改善肝脂肪變性、肝臟炎癥和肝組織纖維化的療效。
Aramchol是一種全新的合成小分子，是由穩(wěn)定的酰胺鍵連接的膽酸和花生酸化合物。Aramchol通過抑制肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（HSC）中SCD 1的表達(dá)發(fā)揮其抗硬脂化和抗纖維化的作用：在肝細(xì)胞中，SCD 1的減少導(dǎo)致AMPK、FA氧化和谷胱甘肽比例的升高；在HSC中，抑制SCD 1會(huì)導(dǎo)致PPARγ的特異性上調(diào)，從而阻止膠原蛋白的產(chǎn)生。在治療NASH的二期臨床試驗(yàn)中，Aramchol顯著減少了肝臟脂肪含量，改善了肝臟組織學(xué)特征、肝臟生化指標(biāo)和血糖參數(shù)，并具有良好的安全性和耐受性。目前，Aramchol正在進(jìn)行針對(duì)NASH和纖維化的三期臨床試驗(yàn)ARMOR，該臨床試驗(yàn)已獲得FDA授予的快速通道資格。針對(duì)此次雙藥聯(lián)用，Galmed總裁兼首席執(zhí)行官Allen Baharaff表示：“我們都知道NASH是一種具有多種肝臟病理的慢性疾病。在所有病理特征中，治療肝脂肪過多，高血糖指數(shù)和肝臟纖維化是目前我們面臨的主要挑戰(zhàn)。通過結(jié)合ASC41和Aramchol這兩種藥物，醫(yī)生們?cè)谂R床治療NASH疾病的時(shí)候會(huì)有更加充足的工具和手段，得到更好的效果。ASC41在臨床上已被證明可迅速降低肝臟脂肪和改善血脂狀況的THR-β激動(dòng)劑，而Aramchol則被證明可降低血糖指數(shù)和纖維化的SCD 1抑制劑。二者雙管齊下，各司其職，功能互補(bǔ)，相信會(huì)在未來(lái)NASH在臨床上的治療提供更加合理有效的治療方法。歌禮藥業(yè)的創(chuàng)始人，董事長(zhǎng)吳敬梓博士說?！?/span>NASH治療存在巨大的醫(yī)療需求和巨大的潛在藥品市場(chǎng)。目前，在美國(guó)、歐洲和中國(guó)都沒有獲批用于NASH治療的藥物。ASC41是一種THR-β激動(dòng)劑，可改善脂肪變性、炎癥和纖維化，而SCD 1抑制劑Aramchol可以降低血糖指數(shù)和纖維化。因此，兩種藥物聯(lián)用可能對(duì)NASH產(chǎn)生協(xié)同作用。”歌禮藥業(yè)一直以來(lái)都將NASH視作一個(gè)重點(diǎn)開發(fā)領(lǐng)域，其從sagiment bioscience引進(jìn)的脂肪酸合成酶抑制劑ASC40已于2020年7月20日完成中國(guó)橋接試驗(yàn)；此外，除了ACS40和ACS41，歌禮公司還有一款FXR激動(dòng)劑ACS42正處于內(nèi)部研發(fā)進(jìn)程中，值得期待。
歌禮公司NASH研發(fā)管線一覽（來(lái)源：歌禮官網(wǎng)）目前NASH領(lǐng)域尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的藥物。2020年，許多備受矚目的明星藥物紛紛折戟，NASH領(lǐng)域進(jìn)入低迷寒冬。與新藥研發(fā)情況形成鮮明對(duì)比的是，NASH的市場(chǎng)體量逐漸攀升。在美國(guó),NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常見原因。此外，隨著人們的物質(zhì)生活得到極大的豐富，中國(guó)及亞太地區(qū)肥胖和糖尿病的的發(fā)病率逐漸高走，也將成為NASH市場(chǎng)增長(zhǎng)最快的區(qū)域之一。
