靶向GABAA與GABAB受體的中樞神經(jīng)疾病藥物研發(fā)

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，簡(jiǎn)稱GABA）發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)50年代，廣泛分布于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)以及植物組織內(nèi)。與乙酰膽堿相反，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)是中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在大腦內(nèi)含有GABA的神經(jīng)元（GABA能神經(jīng)元）約占神經(jīng)元總數(shù)20-30%左右，并且多為中間神經(jīng)元。這些GABA能中間神經(jīng)元受到刺激后，釋放的GABA與GABA受體結(jié)合，引發(fā)抑制性突觸后電位（IPSP），從而抑制突觸前或者突觸后神經(jīng)元興奮性。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，科學(xué)家針對(duì)GABA受體的結(jié)構(gòu)及功能的多樣性進(jìn)行了大量的研究。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的GABA受體分為三個(gè)亞型，GABA_A、GABA_B及GABA_C亞型。GABA_A和GABA_B亞型特異性地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，GABA_C主要在視網(wǎng)膜中表達(dá)。本文著重介紹GABA_A與GABA_B結(jié)構(gòu)組成、功能，及以其為靶點(diǎn)的中樞神經(jīng)疾病治療藥物的作用機(jī)理、研究現(xiàn)狀。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GABA_A受體有16種以上的亞基（α1-6，β1-3，γ1-3，δ，ε，π，θ及ρ1-3等），這些亞基可以隨機(jī)組成不同類型的GABA_A亞型。在神經(jīng)元細(xì)胞膜表達(dá)的GABA_A亞型主要由五個(gè)亞基組成（含α，β，γ亞基及另外兩個(gè)亞基），最常見(jiàn)的是2α2β1γ組成的受體亞型。人的GABA_A受體基因位點(diǎn)主要在4，5，15及X號(hào)染色體。GABA_A受體為配體門控離子通道，GABA與之結(jié)合后，受體上的氯離子通道開(kāi)放，選擇性的讓氯離子內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元，引起細(xì)胞膜超極化，從而使得神經(jīng)元產(chǎn)生的動(dòng)作電位減少，最終使得神經(jīng)元興奮性降低。GABA_A受體主要的功能包括調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，及下游酶的系列反應(yīng)及相關(guān)基因的表達(dá)。同時(shí)，也有報(bào)道一些GABA_A受體亞型也在神經(jīng)末梢表達(dá)，GABA與GABA_A受體結(jié)合后可以抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少外周神經(jīng)疼痛信號(hào)產(chǎn)生。

藥物與GABA_A受體直接結(jié)合后可以對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生兩種作用，即正向（PAM）或者反向調(diào)節(jié)（NAM），常見(jiàn)的PAM的機(jī)制利用包括麻醉劑、抗抑郁、抗癲癇等藥物的開(kāi)發(fā)，例如傳統(tǒng)的全身麻醉藥物丙泊酚有可以增強(qiáng)GAGA_A受體的功能；其它還有靜脈注射用或者氣體吸入性麻醉劑、長(zhǎng)鏈酒精。NAM藥物則可以阻斷GABA_A受體，多被用于開(kāi)發(fā)殺蟲(chóng)劑、酒醉或者麻醉后的快速恢復(fù)。我們熟知的Bicuculline是競(jìng)爭(zhēng)性GABA_A受體的拮抗劑，廣泛用于神經(jīng)元功能的科研研究。

GABA_A受體與焦慮，緊張，抑郁等情緒變化有關(guān)系，而酒精，巴比妥類藥物，甾體藥物，苯二氮卓類藥物與之結(jié)合后可以調(diào)整GABA受體的活性，從而產(chǎn)生一系列影響。大量數(shù)據(jù)證實(shí)GABA_A受體有一個(gè)特殊的甾體類化合物結(jié)合位點(diǎn)，甾體類藥物是強(qiáng)有力的GABA_A受體廣譜正向調(diào)節(jié)劑（PAM），與GABA_A受體α1亞基的多個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，產(chǎn)生抗焦慮，麻醉，抗癲癇，鎮(zhèn)靜，抗抑郁（包括產(chǎn)后抑郁）的效果。GABA_A受體也一直是麻醉劑開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，臨床上希望開(kāi)發(fā)出針對(duì)GABA_A受體的、起效快、強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用、同時(shí)代謝清除路徑明確及副作用少的麻醉劑（如最近開(kāi)發(fā)的新劑型的丙泊酚，依托咪酯，米達(dá)唑侖，硫噴妥鈉等藥物）。

2.1 靶向GABA_A受體的抗抑郁癥藥物研發(fā)

GABA功能障礙是重度抑郁癥的罪魁禍?zhǔn)字?，有試?yàn)表明抑郁患者腦內(nèi)GABA濃度降低。Sage研發(fā)的治療重度抑郁的藥物Sage-217作用靶點(diǎn)是含有α1β2γ2 和α4β3δ亞基的GABA_A受體；前期的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物在腦內(nèi)暴露量高，口服起效快，半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)清除緩慢，人體內(nèi)表現(xiàn)出良好的耐受性。它作為甾體類化合物可以直接增強(qiáng)GABA_A受體電流，并且可以促進(jìn)GABA_A受體表達(dá)增加，從而增強(qiáng)GABA在腦內(nèi)的作用及下游單胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，最終可以在短時(shí)間內(nèi)改善抑郁及產(chǎn)后抑郁癥狀的功能。Sage公司開(kāi)發(fā)的另一用于產(chǎn)后抑郁癥的在研藥物Brexanolone（SAGE-547）是一種具有神經(jīng)活性的外源性別孕烯醇酮制劑。內(nèi)源性別孕烯醇酮是孕酮的代謝產(chǎn)物，在女性分娩后迅速下降，是產(chǎn)后抑郁的一個(gè)重要誘因。別孕烯醇酮可以調(diào)節(jié)GABA_A受體的神經(jīng)元活化。Brexanolone目前已在兩個(gè)III期試驗(yàn)中，前期的兩項(xiàng)II臨床試驗(yàn)都達(dá)到了它們的主要結(jié)果指標(biāo)。該化合物已被FDA授予治療產(chǎn)后抑郁的突破性治療指定。Marinus公司研發(fā)的Ganaxolone是一種調(diào)節(jié)GABA_A受體的神經(jīng)活性類固醇，II期臨床研究顯示良好的產(chǎn)后抑郁改善結(jié)果。同時(shí)，也有試驗(yàn)表明GABA_A受體功能與女性生殖周期相關(guān)的抑郁癥相關(guān)。

2.2 靶向GABA_A受體的抗癲癇藥物研發(fā)

癲癇的發(fā)生是由于GABA 和谷氨酸兩大遞質(zhì)系統(tǒng)失衡所致，癲癇患者脊髓液中GABA較正常人降低，且其水平與發(fā)作類型有關(guān)。有研究表明癲癇及酒精誘發(fā)興奮的動(dòng)物模型腦內(nèi)GABA_A受體α4亞基表達(dá)增高，伴隨焦慮行為及耐藥現(xiàn)象。對(duì)顳葉癲癇動(dòng)物模型和耐藥性癲癇病人的研究發(fā)現(xiàn)GABA_A受體表達(dá)和功能都發(fā)生了改變，而且受體亞基的組成比例（包括α4亞基）也發(fā)生了改變，因此這個(gè)亞基可以作為抗癲癇藥物的靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性癲癇病人腦內(nèi)GABA釋放增加后GABA_A受體敏感性降低，使得這些病人更加容易形成癲癇發(fā)作。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GABA_A受體敏感度降低是細(xì)胞內(nèi)磷酸化過(guò)程發(fā)生了改變，因此“穩(wěn)定”GABA_A受體的藥物（如神經(jīng)生長(zhǎng)因子BDNF，拉科酰胺）可以減少腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮，從而減少癲癇波的產(chǎn)生。由UCB公司開(kāi)發(fā)的治療耐藥性癲癇的藥物Padsevonil是一個(gè)非特異性苯二氮敏感GABA_A受體的調(diào)控劑，主要作用于突觸前突觸囊泡2蛋白及突觸后含有α1β2γ2及α5β2γ2亞基的GABA_A受體；但是在2020年3月13日UCB宣布臨床IIb試驗(yàn)失敗，主要原因是沒(méi)有達(dá)到臨床主要目標(biāo)。Cerevel公司研發(fā)的治療癲癇和焦慮的藥物CVL-865作用靶點(diǎn)是含有α2/3/5亞基的GABA_A受體，2019年完成了I期臨床試驗(yàn)，受試者對(duì)于藥物有良好的耐受性。

2.3 靶向GABA_A受體的抗酒精成癮藥物研發(fā)

GABA_A受體在腦內(nèi)各個(gè)核團(tuán)的廣泛表達(dá)，使得與不同亞型結(jié)合的藥物在不同核團(tuán)及腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生了不同的作用，包括參與酒精及藥物成癮性的發(fā)生。

最近的試驗(yàn)顯示酒精成癮與GABA_A基因有關(guān)聯(lián)，提示與GABA_A受體結(jié)合的藥物有可能由類似的機(jī)制產(chǎn)生成癮性。急性或者長(zhǎng)期給予酒精喂食的動(dòng)物腦內(nèi)GABA_A受體表達(dá)發(fā)生改變，為治療酒精依賴病人提供了線索。敲除α1基因的小鼠對(duì)于酒精的依賴性明顯降低，但是在敲除α2基因的小鼠上未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。長(zhǎng)期飲酒的患者可以出現(xiàn)腦內(nèi)GABA相關(guān)基因表達(dá)改變，神經(jīng)元GABA_A受體功能降低，從而導(dǎo)致大腦功能障礙。大量動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，酒精成癮動(dòng)物腦內(nèi)α1表達(dá)增高，但是GABA功能降低，說(shuō)明可能這些動(dòng)物腦內(nèi)α1表達(dá)增高是代償性的?？蒲腥藛T在體外實(shí)驗(yàn)中比較了GABA與乙醇共存及單純乙醇對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)GABA可解除乙醇對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。目前在開(kāi)展或者已經(jīng)完成的臨床實(shí)驗(yàn)中，近半數(shù)試驗(yàn)是研究巴氯芬（baclofen，GABA_A受體的激動(dòng)劑）對(duì)酒精成癮及戒斷癥狀的治療，但是其有效性各有優(yōu)劣，最近的結(jié)果顯示治療酒精成癮的能力不是很理想，但是長(zhǎng)期服用巴氯芬會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的中毒反應(yīng)。最近有臨床試驗(yàn)報(bào)道抗癲癇藥物gabapentin在酒精成癮性的療效有顯著性意義。因此，我們還需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的針對(duì)酒精成癮的并且毒副作用輕的藥物。

另外研究結(jié)果提示人體α2亞基及其基因表達(dá)水平可能與尼古丁、毒品成癮有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)表明成癮性動(dòng)物腦內(nèi)GABA_A受體各個(gè)亞型表達(dá)水平發(fā)生了改變，同時(shí)藥物成癮病人腦內(nèi)不同亞基表達(dá)也發(fā)生了變化。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予與α1或者α3亞基結(jié)合的化合物動(dòng)物自我服藥明顯比溶媒組高，提示這些亞基與藥物成癮性有關(guān)系。

2.4 靶向GABA_A受體的抗失眠藥物研發(fā)

失眠是困擾老年人及上班族的常見(jiàn)問(wèn)題，研究發(fā)現(xiàn)在這些人群中，GABA_A受體活性及表達(dá)異常，而通過(guò)激活GABA_A受體可以改善睡眠，治療失眠。現(xiàn)在常用的抗失眠藥物包括苯二氮卓受體激動(dòng)劑、非苯二氮卓受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、抗抑郁藥物和抗精神病藥物等種類。非苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用主要是通過(guò)含有α1亞基的GABA_A受體產(chǎn)生作用，而苯二氮卓類藥物抗焦慮作用是通過(guò)含α2亞基的GABA_A受體起作用。

苯二氮卓受體激動(dòng)劑有安眠藥安定片（即地西泮）、氯硝西泮、硝西泮、氟西泮等。這類藥物具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥等作用，同時(shí)它們還有松弛骨骼肌作用（即肌松作用）；這類藥物生物半衰期長(zhǎng)，藥物濃度易殘留到第二天，因此有晨起后困倦、嗜睡、頭暈、頭腦昏昏沉沉、四肢乏力等主要副作用癥狀（即宿醉效應(yīng)），影響第二天的工作精力。長(zhǎng)期服用這類藥物會(huì)產(chǎn)生耐受性和成癮性，久服驟停后又可能出現(xiàn)反跳性失眠和戒斷效應(yīng)，形成惡性循環(huán)。非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥為新一代GABA_A受體激動(dòng)劑，應(yīng)用更為廣泛，包括唑吡坦、扎來(lái)普隆、佐匹克隆等。這類藥物相對(duì)于苯二氮卓類藥物，更加安全，催眠效果顯著，能明顯縮短入睡時(shí)間，同時(shí)還能減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，增加總睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，并且極少產(chǎn)生“宿醉效應(yīng)”，也不影響次晨的精神活動(dòng)。唑吡坦是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，選擇性結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)的含有α1亞基的GABA_A受體（苯二氮卓受體）ω1-亞型，是該亞型的完全激動(dòng)劑，其作用很強(qiáng)，類似苯二氮卓，并且有吸收和排泄迅速的特點(diǎn)。服用低劑量時(shí)，能縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。但是如果服用過(guò)量唑吡坦或與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(如酒精、阿片類止痛藥或肌肉松弛劑)合用，其效果可能是毀滅性的。長(zhǎng)期服用該藥也會(huì)出現(xiàn)耐藥，藥物依賴等成癮性現(xiàn)象；許多使用者在停藥后出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，包括失憶，焦慮、渴望、失眠和癲癇發(fā)作。最近，浙江京新藥業(yè)針對(duì)失眠適應(yīng)癥的化合物EVT201膠囊在II臨床試驗(yàn)中得到了良好的結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，這個(gè)藥物是GABA_A受體亞型的部分激動(dòng)劑，能迅速產(chǎn)生激活作用，但又避免了過(guò)度激活引發(fā)神經(jīng)副作用。

2.5 靶向GABA_A受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用

GABA作為重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，可抑制痛信號(hào)在痛覺(jué)調(diào)制通路中傳遞。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠腦室內(nèi)注射GABA后，負(fù)責(zé)疼痛的腦區(qū)內(nèi)痛興奮神經(jīng)元的閾值升高（興奮性降低）而痛抑制神經(jīng)元閾值降低（興奮性增高），從而造成痛神經(jīng)元的信號(hào)釋放減少，小鼠的疼痛行為減少，說(shuō)明GABA 可以通過(guò)抑制痛覺(jué)調(diào)制通路而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，使用GABA_A受體阻斷劑（如Securinine）可以拮抗上述行為變化。

也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)外周GABA減少將引發(fā)神經(jīng)痛，最近的研究證明，神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)的疼痛相關(guān)神經(jīng)元中GABA及GABA_A受體表達(dá)水平低下，說(shuō)明GABA以及GABA_A受體對(duì)維持外周痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的正常十分重要。有試驗(yàn)報(bào)道GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體（GAT）調(diào)節(jié)突觸間隙中GABA含量，將GABA逆濃度梯度轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜內(nèi)，減少了突觸間隙的GABA濃度。GAT抑制劑將導(dǎo)致GABA在突觸間隙的蓄積，從而增加了GABA在突觸間的濃度。在神經(jīng)疼痛大鼠模型的神經(jīng)鞘內(nèi)注射GAT抑制劑可顯著性減少動(dòng)物的熱痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘發(fā)痛現(xiàn)象，還可以不同程度地延遲熱痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。上述結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明 GABA具有抗外周神經(jīng)病理痛的功能，增加外周GABA量可以抑制痛覺(jué)過(guò)敏。

目前臨床上常用的針對(duì)GABAA受體的鎮(zhèn)痛藥物是苯二氮卓類藥物，但是由于存在毒副作用限制了這類藥物的使用。一些針對(duì)GABAA受體α2/3亞基的化合物（如Merz公司的NS11394，Merk的L838417等）目前還處在臨床前開(kāi)發(fā)階段，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示出良好的鎮(zhèn)痛效果，其效果還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

2.6 靶向GABA_A受體可治療的其它適應(yīng)癥

除了上述領(lǐng)域，針對(duì)GABA_A受體的藥物研發(fā)領(lǐng)域還包括：

1）降低血壓作用：目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物血管由GABA能神經(jīng)支配，GABA與突觸后GABA_A受體及GABA_B受體結(jié)合后可以分別發(fā)揮擴(kuò)張血管和抑制交感神經(jīng)興奮性作用，從而可以降低血壓。GABA降血壓主要可能通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)與神經(jīng)內(nèi)分泌兩個(gè)機(jī)制協(xié)同發(fā)揮作用。

2）抗哮喘作用：有報(bào)道發(fā)現(xiàn)GABA_A受體α4、α5、β3和γ2亞基也在人及動(dòng)物呼吸系統(tǒng)的氣道平滑肌內(nèi)表達(dá)。使用GABA_A受體激動(dòng)劑如蠅蕈醇可直接松弛由速激肽和組胺引起的豚鼠軟骨環(huán)的收縮，其作用可以被GABA_A 選擇性抑制劑丙泊酚所逆轉(zhuǎn)。還有研究發(fā)現(xiàn)阻斷GABA_A受體不僅可以抑制黏液分泌，也能有效逆轉(zhuǎn)哮喘病程進(jìn)展中的氣道重塑。因此，GABA_A受體在開(kāi)發(fā)抗哮喘及呼吸道過(guò)敏疾病有很好的潛在前景。

3）抗衰老及神經(jīng)退行性疾病的作用：GABA_A受體似乎在Alzheimer病（AD）中也發(fā)生了改變，有研究發(fā)現(xiàn)AD病人及動(dòng)物模型中有兩個(gè)GABA能的中間神經(jīng)元減少甚至消失，而給予GABA釋放及信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑（如Cannabidiold）可以顯著改善Alzheimer病的記憶及社會(huì)行為學(xué)缺失?？茖W(xué)家最近發(fā)現(xiàn)GABA可使老年恒河猴大腦視皮層神經(jīng)元的行為變得年輕?？梢?jiàn)腦內(nèi)GABA能神經(jīng)元退行性病變與衰老有密切關(guān)系，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GABA_A受體α5亞基可能與AD病人記憶喪失有關(guān)。目前對(duì)GABA抗衰老的研究尚且不多，但上述研究結(jié)果提示若有方法提高腦內(nèi)GABA含量及增加GABA受體活性及表達(dá)，則可能改善衰老相關(guān)的腦功能障礙，延緩衰老。在Parkinson?。≒D）動(dòng)物模型里，GABA_A受體結(jié)構(gòu)及GABA釋放都發(fā)生了改變。有研究表明減少GABA再攝取可以改善Parkinson動(dòng)物模型的行為學(xué)，但是還需要臨床試驗(yàn)的結(jié)果加以印證。

4）腦卒中后神經(jīng)保護(hù)作用：急性腦缺血性卒中引起谷氨酸釋放，使得NMDA/AMPA受體活化，使得鈣離子增加，后者直接引起自由基增加而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，或者通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮使得神經(jīng)元功能失調(diào)，細(xì)胞骨架、線粒體細(xì)胞膜被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致自由基增加，引發(fā)神經(jīng)元死亡。試驗(yàn)表明通過(guò)GABA_A受體激活可以抗衡谷氨酸增高的病理和毒性作用，氯美噻唑（增強(qiáng)GABA作用）已在各種動(dòng)物模型中顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)作用，可減少梗塞體積。在臨床上，GABA_A受體調(diào)節(jié)劑如巴比妥類藥物還用于腦外傷病人的常規(guī)治療，以降低顱內(nèi)壓及改善大腦供氧。

5）GABA_A受體在罕見(jiàn)病上的作用：GABA神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常同時(shí)與罕見(jiàn)病有關(guān)。如在Rett綜合征病人發(fā)現(xiàn)GABA受體α1R亞基表達(dá)增加；Down氏綜合征病人中GABA功能被顯著抑制，使用GABA拮抗劑可以改善病人癥狀。GABA_A受體也被證明參與了肌肉萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）。有研究發(fā)現(xiàn)GABA_A受體亞基比例組成在ALS病人的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生了改變。

6）GABA_A受體在精神疾病的作用：自閉癥病人的GABA能神經(jīng)元發(fā)育異常，說(shuō)明GABA可能與自閉癥的產(chǎn)生有關(guān)系。GABA_A受體也在中樞系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)相關(guān)神經(jīng)元中表達(dá)，說(shuō)明GABA_A受體在這些疾病領(lǐng)域起著重要的作用，可以作為治療自閉癥藥物的開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

綜上所述，GABA_A受體及其亞基是中樞神經(jīng)疾病治療藥物的重要靶點(diǎn)，具有廣泛的開(kāi)發(fā)價(jià)值。

GABA_B受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的C家族，在中腦和脊髓都有表達(dá)，GABA_B受體包含兩個(gè)亞型GABA_B1和GABA_B2，都參與神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。GABA_B受體在中樞神經(jīng)內(nèi)介導(dǎo)慢抑制性效應(yīng)，突觸前受體主要是通過(guò)偶聯(lián)的G蛋白阻滯鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而突觸后GBAB_B受體則是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的鉀離子通道開(kāi)放增加鉀離子外流導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后（IPSP）電位。GABA_B受體也在大腦中的中間神經(jīng)元表達(dá)。因此GABA_B受體功能紊亂將會(huì)產(chǎn)生多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生，包括藥物成癮，癲癇和疼痛。最近的研究還發(fā)現(xiàn)GABA_B受體參與學(xué)習(xí)認(rèn)知的過(guò)程。

靶向GABA_B受體的藥物發(fā)現(xiàn)困難重重，主要原因是由于激動(dòng)劑小分子對(duì)GABA_B受體的選擇性較低，易脫靶而作用于GABA_A受體以及其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體。目前僅有2個(gè)小分子藥物（Baclofen)，γ-hydroxybutyrate(GHB)）被批準(zhǔn)分別用于治療肌肉痙攣及成癮、發(fā)作性睡病。近年來(lái)，GABA_B受體在藥物成癮，癲癇，疼痛及認(rèn)知學(xué)習(xí)上的作用越來(lái)越受到科研人員的重視。因而，GABA_B受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的研發(fā)一直廣受關(guān)注。

大量試驗(yàn)證明GABA_B受體激動(dòng)劑（如Baclofen）可以減輕藥物依賴性成癮或者其它成癮癥狀，Baclofen是目前臨床上主要用于治療藥物、酒精、毒品、尼古丁成癮性的GABA_B激動(dòng)劑。Balclofen同時(shí)可以在急性和慢性痛動(dòng)物模型起到鎮(zhèn)痛藥效，這可能與GABA_B受體介導(dǎo)的P物質(zhì)釋放抑制有關(guān)。另外，通過(guò)抑制GABA再攝?。ㄈ鐃iagabine）或者GABA轉(zhuǎn)氨酶（如vigabatrin），可以間接增加腦內(nèi)GABA水平，可以加強(qiáng)GABA對(duì)于GABA_B受體的作用。

GABA_A及GABA_B受體功能低下時(shí)可伴發(fā)緊張焦慮引起的體溫過(guò)低（SIH）癥狀，兩個(gè)受體亞型的激動(dòng)劑均可以顯著緩解SIH癥狀。有實(shí)驗(yàn)表明，特異性GABA_B受體正向調(diào)節(jié)劑（PAM）可以產(chǎn)生抗焦慮的作用，同時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)體溫過(guò)低，或者識(shí)別能力受損的表現(xiàn)。

大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明GABA_B受體與焦慮及學(xué)習(xí)能力有關(guān)，敲除GABA_B受體的兩個(gè)亞型（GABA_B1或者GABA_B2受體）后動(dòng)物表現(xiàn)出明顯的焦慮行為。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)敲除GABA_B1亞型受體可以抑制動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。GABA_B受體兩個(gè)亞型基因敲除后的小鼠表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間的不同程度的條件性味覺(jué)厭惡學(xué)習(xí)能力，對(duì)新事物識(shí)別和區(qū)分能力下降。

總之，GABA_B受體或者非特異性GABA受體激動(dòng)劑可以對(duì)治療酒精依賴，減輕急性戒斷癥狀，減少藥物成癮，鎮(zhèn)痛方面都有著廣泛的前景。

截至到2020年7月底，除去已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)之外，正在進(jìn)行或者將要開(kāi)展的有關(guān)GABA及其受體的臨床試驗(yàn)涵蓋了癲癇（15項(xiàng)）、疼痛（12項(xiàng)）、失眠（9項(xiàng)）、酒精成癮（11項(xiàng)）、PD（3項(xiàng)）、 AD（2項(xiàng)）、抑郁（22項(xiàng)）、麻醉（22項(xiàng)）、精神分裂（18項(xiàng)）、自閉癥（7項(xiàng)）、耳鳴（2項(xiàng)）、衰老認(rèn)知減退（5項(xiàng)）、中風(fēng)（6項(xiàng)）、神經(jīng)纖維瘤（3項(xiàng)）等等，加上其它相關(guān)領(lǐng)域（如糖尿病，低血糖癥，子癇，肝性腦病等）的研究，總共超過(guò)300項(xiàng)（from clinicaltrials.gov）。

綜上所述，GABA受體與多種中樞神經(jīng)疾病直接相關(guān)，為“優(yōu)質(zhì)”成藥靶點(diǎn)，多項(xiàng)研究在努力開(kāi)發(fā)出靶向GABA受體的特效且安全的新藥。從市場(chǎng)角度看，隨著社會(huì)老齡化，老年性神經(jīng)退行性疾病已成為重大疾病，而高節(jié)奏的社會(huì)生活和工作也使得年輕人的精神疾病（如抑郁和焦慮等）發(fā)病急劇增加，對(duì)靶向GABA受體的藥物需求巨大，市場(chǎng)將會(huì)快速擴(kuò)增。

研發(fā)困難：由于GABA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，并且結(jié)構(gòu)、亞型和功能多樣、復(fù)雜，非常不易開(kāi)發(fā)出藥物能與受體亞型高特異性結(jié)合并發(fā)揮期待的調(diào)節(jié)作用，無(wú)或弱因脫靶造成的副作用（如鎮(zhèn)靜，困乏，劑量依賴等）。但這也正是藥物研發(fā)者努力實(shí)現(xiàn)的方向。