同日兩篇《細胞》:腫瘤免疫療法解鎖新角色,免疫系統(tǒng)的抗癌能力更強了!

免疫療法的興起給癌癥治療帶來了巨大進步。目前的免疫療法主要集中于調節(jié)適應性免疫,也就是激活T細胞和B細胞來對抗腫瘤細胞,例如免疫檢查點抑制劑就是針對腫瘤細胞和T細胞之間的相互作用。


近日,同時發(fā)表在頂尖學術期刊《細胞》上的兩項研究,則突破性地展示了免疫系統(tǒng)中另一支抗癌力量。

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圖片來源:123RF

這支力量來自先天免疫系統(tǒng)。

人體的免疫系統(tǒng)包括先天免疫和適應性免疫。當細菌、病毒等病原體入侵時,先天免疫系統(tǒng)是第一道防線,快速提供初始反應,并通過檢測與病原體相關的特定抗原,動員適應性免疫系統(tǒng)展開防御。適應性免疫系統(tǒng)的成員,如B細胞、T細胞,會對病原體產(chǎn)生持久的“免疫記憶”,因此下次遇到同樣的病原體,反應速度就更快。

相比適應性免疫,先天免疫系統(tǒng)過去一直被認為缺少記憶。然而這一概念正在被打破。開創(chuàng)性的例子來自卡介苗,這種疫苗原本用來讓適應性免疫系統(tǒng)記住結核桿菌,但人們發(fā)現(xiàn),它也會讓先天免疫系統(tǒng)得到“訓練”,持續(xù)增強免疫應答,從而對其他病毒引起的呼吸道感染等有預防作用。


除了抗感染,是否也能訓練先天免疫細胞增強抗腫瘤的能力呢?此次兩項研究就聚焦這一點,提出了新型腫瘤免疫療法。

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在第一項研究中,科學家們用一種叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系統(tǒng)。β-葡聚糖是源自真菌的一種化合物,當研究人員將其注射到小鼠體內(nèi)后,發(fā)現(xiàn)相比生理鹽水對照組,它可以讓此后注入小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細胞增長得比較慢,顯示出抗腫瘤活性。

研究小組深入分析了其中的機制,發(fā)現(xiàn)先天免疫細胞中的中性粒細胞( neutrophil)發(fā)揮了關鍵作用。這些細胞由骨髓中的造血干細胞分化產(chǎn)生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中,研究人員發(fā)現(xiàn),骨髓造血干細胞會改變基因表達,從而偏向于制造出更多的中性粒細胞,尤其是與抗腫瘤活性相關的類型。

把這些“免疫受訓”小鼠的骨髓移植給沒受過治療的小鼠,能夠幫助后者產(chǎn)生有抗癌能力的中性粒細胞,表明這種“訓練”有長期的效果

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▲在β-葡聚糖的刺激下,骨髓細胞產(chǎn)生了更多針對腫瘤的中性粒細胞,它們可能會通過產(chǎn)生更多的活性氧(ROS)來殺死腫瘤(圖片來源:參考資料[1])

研究機構的新聞稿指出,β-葡聚糖已經(jīng)被用于一些癌癥免疫療法的臨床試驗,這一新的發(fā)現(xiàn)闡明了新的機制。

在第二項研究中,科學家們則采用了一種基于納米生物學的方法。研究人員經(jīng)過廣泛的篩選,確定了一種訓練先天免疫的潛在候選藥物。

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這項工作基于高度生物相容性的納米材料,開發(fā)了一種新型免疫療法,并進行了臨床前評估。我們的研究對于受訓的免疫力和癌癥治療均有重大意義,具有真正的轉化潛力?!毖芯控撠熑酥弧⒑商mEindhoven理工大學(TU/e)的Willem Mulder教授說。

這種納米生物學系統(tǒng)被稱為MTP10-HDL,顆粒直徑在20納米左右,它們進入動物體內(nèi)后,會與骨髓中的髓系祖細胞結合,促使其發(fā)生代謝和基因表達的變化,產(chǎn)生更多的先天免疫細胞。

在黑色素瘤小鼠模型中,研究人員驗證了這種納米療法具有抑制腫瘤生長的能力。此外,他們還發(fā)現(xiàn),這種納米療法可以增強免疫檢查點抑制劑的效果!當MTP10-HDL與抗PD-1療法組合使用時,相比單用抗PD-1療法,腫瘤的生長得到了更明顯的抑制。

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▲基于納米生物學訓練免疫系統(tǒng)消除腫瘤的示意圖(圖片來源:參考資料[3]; Credit:Willem Mulder,TU/e)

論文中介紹,這種納米生物制劑用在非人靈長類動物中同樣表明是安全的。多位主要研究人員已成立了一家生物技術初創(chuàng)公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD),計劃在未來的2~4年內(nèi),將這種納米生物療法推進到1期臨床試驗。

期待這些新成果能夠盡早轉化為臨床免疫療法,造福更多的癌癥患者。

參考資料
[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058
[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059
[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php
[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php