免疫療法的興起給癌癥治療帶來了巨大進步。目前的免疫療法主要集中于調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，也就是激活T細胞和B細胞來對抗腫瘤細胞，例如免疫檢查點抑制劑就是針對腫瘤細胞和T細胞之間的相互作用。近日，同時發(fā)表在頂尖學術(shù)期刊《細胞》上的兩項研究，則突破性地展示了免疫系統(tǒng)中另一支抗癌力量。
人體的免疫系統(tǒng)包括先天免疫和適應(yīng)性免疫。當細菌、病毒等病原體入侵時，先天免疫系統(tǒng)是第一道防線，快速提供初始反應(yīng)，并通過檢測與病原體相關(guān)的特定抗原，動員適應(yīng)性免疫系統(tǒng)展開防御。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成員，如B細胞、T細胞，會對病原體產(chǎn)生持久的“免疫記憶”，因此下次遇到同樣的病原體，反應(yīng)速度就更快。
相比適應(yīng)性免疫，先天免疫系統(tǒng)過去一直被認為缺少記憶。然而這一概念正在被打破。開創(chuàng)性的例子來自卡介苗，這種疫苗原本用來讓適應(yīng)性免疫系統(tǒng)記住結(jié)核桿菌，但人們發(fā)現(xiàn)，它也會讓先天免疫系統(tǒng)得到“訓練”，持續(xù)增強免疫應(yīng)答，從而對其他病毒引起的呼吸道感染等有預(yù)防作用。
除了抗感染，是否也能訓練先天免疫細胞增強抗腫瘤的能力呢？此次兩項研究就聚焦這一點，提出了新型腫瘤免疫療法。
在第一項研究中，科學家們用一種叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系統(tǒng)。β-葡聚糖是源自真菌的一種化合物，當研究人員將其注射到小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)相比生理鹽水對照組，它可以讓此后注入小鼠體內(nèi)的黑色素瘤細胞增長得比較慢，顯示出抗腫瘤活性。研究小組深入分析了其中的機制，發(fā)現(xiàn)先天免疫細胞中的中性粒細胞（ neutrophil）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這些細胞由骨髓中的造血干細胞分化產(chǎn)生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，骨髓造血干細胞會改變基因表達，從而偏向于制造出更多的中性粒細胞，尤其是與抗腫瘤活性相關(guān)的類型。把這些“免疫受訓”小鼠的骨髓移植給沒受過治療的小鼠，能夠幫助后者產(chǎn)生有抗癌能力的中性粒細胞，表明這種“訓練”有長期的效果。
▲在β-葡聚糖的刺激下，骨髓細胞產(chǎn)生了更多針對腫瘤的中性粒細胞，它們可能會通過產(chǎn)生更多的活性氧（ROS）來殺死腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）研究機構(gòu)的新聞稿指出，β-葡聚糖已經(jīng)被用于一些癌癥免疫療法的臨床試驗，這一新的發(fā)現(xiàn)闡明了新的機制。在第二項研究中，科學家們則采用了一種基于納米生物學的方法。研究人員經(jīng)過廣泛的篩選，確定了一種訓練先天免疫的潛在候選藥物。
“這項工作基于高度生物相容性的納米材料，開發(fā)了一種新型免疫療法，并進行了臨床前評估。我們的研究對于受訓的免疫力和癌癥治療均有重大意義，具有真正的轉(zhuǎn)化潛力?！毖芯控撠熑酥?、荷蘭Eindhoven理工大學（TU/e）的Willem Mulder教授說。這種納米生物學系統(tǒng)被稱為MTP10-HDL，顆粒直徑在20納米左右，它們進入動物體內(nèi)后，會與骨髓中的髓系祖細胞結(jié)合，促使其發(fā)生代謝和基因表達的變化，產(chǎn)生更多的先天免疫細胞。在黑色素瘤小鼠模型中，研究人員驗證了這種納米療法具有抑制腫瘤生長的能力。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，這種納米療法可以增強免疫檢查點抑制劑的效果！當MTP10-HDL與抗PD-1療法組合使用時，相比單用抗PD-1療法，腫瘤的生長得到了更明顯的抑制。
▲基于納米生物學訓練免疫系統(tǒng)消除腫瘤的示意圖（圖片來源：參考資料[3]; Credit：Willem Mulder，TU/e）
論文中介紹，這種納米生物制劑用在非人靈長類動物中同樣表明是安全的。多位主要研究人員已成立了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD)，計劃在未來的2~4年內(nèi)，將這種納米生物療法推進到1期臨床試驗。期待這些新成果能夠盡早轉(zhuǎn)化為臨床免疫療法，造福更多的癌癥患者。[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php
