11月12日，萬春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutics（下稱：萬春Seed）宣布與禮來公司（Eli Lilly and Company）簽訂開展研究合作和授權(quán)協(xié)議，共同研究開發(fā)一類通過靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）而發(fā)揮治療作用的新分子實(shí)體（NCE）。根據(jù)協(xié)議條款，禮來將向萬春Seed支付總金額達(dá)7.9億美元的里程碑付款，其中首付款1000萬美元。同時(shí)，萬春Seed在合作期間從產(chǎn)品的凈銷售額中還可獲得銷售分成。此外，禮來再向萬春Seed進(jìn)行1000萬美元的股權(quán)投資。
蛋白降解療法的原理是基于細(xì)胞里的“垃圾處理站”——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system, UPS）。該療法的設(shè)計(jì)理念是：通過一種像“雙面膠”似的具有兩個(gè)活性端的小分子，一端與靶標(biāo)蛋白相結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶相結(jié)合。通過此靶標(biāo)蛋白會(huì)被泛素化，然后被運(yùn)送到細(xì)胞的“垃圾處理站”蛋白酶體中被降解掉。理論上，靶向蛋白降解劑可以與蛋白上的任何角落結(jié)合來驅(qū)動(dòng)對(duì)蛋白的降解。因此，它們具有讓原先的“不可成藥”靶點(diǎn)成藥的潛力，這有望解決各種癌癥細(xì)胞中約80%的靶點(diǎn)不具有成藥性的難題。因此，這種療法有望令眾多嚴(yán)重疾病患者從中獲益。根據(jù)新聞稿，萬春Seed獨(dú)立開創(chuàng)了一種名為“分子膠”的技術(shù)，用以誘導(dǎo)所有細(xì)胞中普遍存在的蛋白降解機(jī)制，目的是識(shí)別并降解通常不作為藥物靶點(diǎn)的致病蛋白。更重要的是，萬春Seed的分子膠項(xiàng)目關(guān)注的是化學(xué)特性更接近于成藥的NCE，這與蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的開發(fā)策略有所不同，這種開發(fā)策略的特點(diǎn)是將最大限度提高后續(xù)研究階段成藥的可能性。值得一提的是，萬春Seed的研發(fā)團(tuán)隊(duì)由泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆?赫什科（Avram Hershko）博士和萬春醫(yī)藥首席執(zhí)行官黃嵐博士領(lǐng)銜。
▲圖左為阿夫拉姆?赫什科博士，圖右為黃嵐博士（圖片來源：參考資料[1]）黃嵐博士表示，此項(xiàng)合作將推進(jìn)公司的創(chuàng)新型平臺(tái)，打造出以人類致病蛋白為靶點(diǎn)的新分子。這項(xiàng)合作無異于一劑催化劑，將推動(dòng)萬春Seed團(tuán)隊(duì)著手開展TPD產(chǎn)品管線的開發(fā)工作，用于治療那些常規(guī)方法難以奏效的疾病。禮來的藥物發(fā)現(xiàn)化學(xué)副總裁Utpal Singh博士表示，禮來與萬春Seed在臨床前研究和產(chǎn)品授權(quán)方面的合作，讓雙方能夠全面，快速以及深入研究靶向蛋白降解的應(yīng)用前景，用以支持日后更多在該領(lǐng)域的藥物開發(fā)。
