近期，創(chuàng)新藥新銳公司阿諾醫(yī)藥迎來了多項里程碑進展：完成了近1億美元的C輪融資；在研PI3K抑制劑buparlisib（AN2025）在中國獲批國際多中心3期臨床；正在開發(fā)的一款EP4拮抗劑與默沙東（MSD）旗下PD-1單抗Keytruda聯(lián)合用藥研究在美國完成首例患者給藥。這一系列進展引起了人們對這家創(chuàng)新藥企業(yè)的關注。近年來中國創(chuàng)新藥行業(yè)蓬勃發(fā)展，最早一批創(chuàng)新藥開拓者已成功將創(chuàng)新產品帶給患者。與此同時，許多不同開發(fā)策略、針對不同臨床未竟需求的創(chuàng)新型企業(yè)也在時代的洪流中不斷啟航，探索自己的創(chuàng)新之路，阿諾醫(yī)藥就是其中一家。阿諾醫(yī)藥（Adlai Nortye）改制成立于2016年，由擁有多次成功創(chuàng)業(yè)經驗的路楊先生創(chuàng)立，致力于在全球領域開發(fā)差異化、創(chuàng)新性的腫瘤免疫治療藥物。據路楊先生介紹，“阿諾醫(yī)藥”的名字取自希伯來語“Adlai”和“Nortye”。“Adlai”是“God is just”的意思；“Nortye”（中文音譯：諾泰）代表 “諾天下，泰人間”，指通過創(chuàng)新研發(fā)，誠信為本，泰?；颊摺！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; word-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">選擇這一名字是因為，阿諾醫(yī)藥相信通過在腫瘤免疫治療領域的不懈努力，可以‘將癌癥變成一種非致命疾病乃至治愈’，而這也是阿諾醫(yī)藥的使命所在。”為何聚焦腫瘤？路楊先生表示，過去二十年腫瘤學研究成果翻倍增長，腫瘤免疫治療興起。近年來以PD-1/L1抑制劑、CAR-T療法為代表的免疫療法陸續(xù)獲批上市，讓科學家們看到了未來將腫瘤變成慢性病乃至被治愈的可能，但這條征服癌癥的路還很長。經過四年發(fā)展，阿諾醫(yī)藥已經建立一支包括多款在研新藥的具有差異化的產品管線，其中三款創(chuàng)新療法已邁入臨床。尤其今年以來阿諾醫(yī)藥取得的一系列里程碑進展，讓大家看到了這家創(chuàng)新藥開發(fā)公司的快速成長和發(fā)展。值此時機，藥明康德內容團隊專訪了阿諾醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官路楊先生，請他分享在創(chuàng)新藥時代下，阿諾醫(yī)藥如何走出自己的獨特之旅。
藥明康德內容團隊：首先祝賀貴公司完成C輪融資，在您看來，阿諾醫(yī)藥有哪些核心優(yōu)勢是資本最為看重的？路楊先生：我認為，阿諾醫(yī)藥全球創(chuàng)新的戰(zhàn)略視野和差異化的產品管線是吸引投資者的重要原因。公司成立之初就定位于做“全球新”腫瘤藥物，面向全球市場，開發(fā)差異化、創(chuàng)新性的腫瘤免疫治療藥物。目前我們已組建了豐富的產品管線，包括3款臨床階段及多款臨床前階段的候選藥物，涵蓋了腫瘤免疫治療中的多個關鍵節(jié)點。臨床及臨床前數據表明，它們與PD-1/L1抑制劑聯(lián)用，能夠調動免疫反應，有望提高腫瘤免疫療法的應答率。藥明康德內容團隊：在您看來，當前腫瘤治療最大的挑戰(zhàn)是什么？應對策略有哪些？路楊先生：我認為目前腫瘤免疫治療最大的挑戰(zhàn)是患者響應率低。以PD-1/L1抑制劑、CAR-T等為代表的免疫療法改變了很多癌癥患者的生活，但不是每個患者都能從中受益，例如有很多癌癥患者對PD-1抗體并無響應，或者在接受PD-1抗體治療后會產生耐藥性。在我看來，提高腫瘤免疫應答率最直接的策略是聯(lián)合用藥。第一種思路是采用針對不同免疫檢查點的抑制劑聯(lián)合治療，能有效解決耐藥性問題；第二種思路是激活免疫反應，在免疫反應啟動后用免疫檢查點抑制劑來增強 T 細胞的功能，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”；第三種思路是，聯(lián)合其它作用機制的免疫療法，這也是阿諾醫(yī)藥目前正在做的事情，我們將其稱為“C藥”策略。藥明康德內容團隊：能否介紹下阿諾醫(yī)藥的“C”藥策略具體指什么？它的潛力和優(yōu)勢有哪些？路楊先生：它的原理其實是腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy），阿諾醫(yī)藥內部稱它為“C藥”。當前，腫瘤免疫治療大體有兩種策略：一是針對免疫T細胞上的免疫檢查點，例如PD-1、CTLA-4等，通過抑制它們可以防止腫瘤發(fā)生免疫逃逸；二是針對T細胞，增強和激發(fā)機體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細胞。阿諾醫(yī)藥致力于開發(fā)的雞尾酒療法，融合了上述這兩種思路，并引入其他免疫療法進行聯(lián)用，希望能夠更大效率地治療更多的實體瘤。目前，尚無腫瘤免疫治療的雞尾酒療法獲批上市。“C藥”是阿諾醫(yī)藥在腫瘤免疫領域的核心研發(fā)策略。如果研發(fā)成功，它將有望改變現在的腫瘤治療格局。我們的暢想是，希望未來中早期腫瘤患者可以使用“C藥”，以達到控制癌癥并能通過長期服用“C藥”來維持生存的目的。藥明康德內容團隊：“C”藥治療策略開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)有哪些？阿諾醫(yī)藥是如何解決的？路楊先生：“C”藥在開發(fā)上面臨的挑戰(zhàn)主要在兩個方面：一是在開發(fā)早期對“C”藥組合的設計；二是來自于臨床開發(fā)階段。對于“C”藥的構想，我們幾年前就開始醞釀，但選擇什么樣的靶點或是產品來形成“C”藥組合尚在不斷優(yōu)化中。我們認為，“C”藥里面的成分并不是簡單地堆放在一起形成一個“形式”上的雞尾酒組合，而是基于對腫瘤免疫理論不斷深入地了解和對大量不同臨床試驗數據的解讀提煉而來，它們相互間高度互補且具有協(xié)同作用，有望大幅提升腫瘤免疫效果。這就給我們的研發(fā)團隊提出了很高的要求。
另一個挑戰(zhàn)是——用怎樣的臨床開發(fā)策略快速上市，惠及腫瘤患者。對于臨床策略的選擇與創(chuàng)新將極大地考驗我們的臨床團隊。因為，未來的臨床試驗將不可避免地涉及到兩個或兩個以上新藥同時開發(fā)的情況，這種創(chuàng)新性的臨床設計需要我們認真解讀相關政策，并和藥監(jiān)機構保持不斷地溝通。藥明康德內容團隊：目前的腫瘤治療藥物有很多，阿諾醫(yī)藥在研產品的差異化和治療優(yōu)勢如何體現？ 路楊先生：我們的領先產品AN2025是一款口服泛PI3K抑制劑，有望具有腫瘤免疫作用并用于治療頭頸部鱗癌及PIK3CA突變導致的實體瘤。在已完成的針對頭頸部鱗癌的全球2期臨床試驗中，AN2025聯(lián)合紫杉醇將患者的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）提升均超過2個月，其中患者的中位生存期高達10.4個月。這一顯著優(yōu)勢意味著它有望成為晚期頭頸部鱗癌的二線治療用藥?；诖?，美國FDA已授予AN2025快速通道資格，并同意阿諾醫(yī)藥以ORR的期中分析結果提前進行新藥上市申請（NDA）。此外，該藥物在臨床前研究中也展現出治療對PD-1藥物無應答或者對PD-1耐受的腫瘤的潛力。我們正開發(fā)的另一款產品——AN0025，是一種高活性、高選擇性的口服E型前列腺受體4（EP4）拮抗劑。AN0025 聯(lián)合放化療標準療法對高風險局部晚期直腸癌病人進行新輔助治療的1b期臨床研究發(fā)現，有近20%的患者無需手術治療，有約16%的患者術后標本達到病理完全緩解。目前，越來越多的直腸癌病人要求盡量保留器官，AN0025聯(lián)合放化療標準療法有望為部分直腸癌病人帶來免手術的治療方案，讓病人在活得更長的同時生活得更好、更有尊嚴。與此同時，我們也在探索AN0025與PD-1抑制劑聯(lián)合用藥的效果。在臨床前研究中，AN0025聯(lián)合放療、化療和免疫檢查點抑制劑在不同的惡性腫瘤中均顯示出抗腫瘤活性。AN0025與默沙東PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合用藥正在歐美開展治療多種局部晚期/轉移性實體瘤的1b期臨床。藥明康德內容團隊：目前，阿諾醫(yī)藥有3款在研產品邁入臨床，能否分享下公司采取了什么策略來加速開發(fā)進程？ 路楊先生：首先在產品的選擇上，我們的重要標準之一是，希望能夠滿足臨床需求的全球首創(chuàng)新藥。然后在開發(fā)策略上，例如我們的三個臨床階段產品會先在歐洲和美國完成早期的藥效驗證，然后在3期臨床時，引入或計劃引入中國作為其中一個注冊上市地進行開發(fā)。此外，我們也通過與外部合作來加快產品研發(fā)進程。對于一家公司來說，與具有先進技術和豐富經驗的CDMO合作可以極大縮短產品開發(fā)和實現商業(yè)化的時間、突破創(chuàng)新的天花板。例如，我們在開發(fā)EP4拮抗劑AN0025的過程中，就與藥明康德子公司合全藥業(yè)建立了合作。其制劑團隊在短時間內就攻克了技術難題，成功實現了技術轉移，并及時交付了臨床樣品，確保了項目順利推進。他們的能力、經驗和執(zhí)行力也堅定了我們雙方合作的信心，加速這款在研新藥在全球的研發(fā)進程，早日造福病患。藥明康德內容團隊：請問在開展國際多中心臨床中，主要面臨哪些挑戰(zhàn)？阿諾醫(yī)藥是如何解決的？路楊先生：我認為，中國創(chuàng)新藥企開展國際多中心臨床研究面臨的主要挑戰(zhàn)還是全球臨床的運營能力。阿諾醫(yī)藥從成立之初就定位全球市場，為此在美國成立研發(fā)及臨床運營中心，我們的團隊具備全球臨床運營的能力。此外，我們還聘請了Lars Birgerson博士擔任首席醫(yī)學官，Lars博士擁有超過25年的全球藥品臨床開發(fā)及商業(yè)經驗，他帶領的北美臨床運營團隊成員大多擁有超過15年的全球臨床開發(fā)經驗。 藥明康德內容團隊：作為一家創(chuàng)新藥開發(fā)公司的CEO，您認為一家創(chuàng)新公司能夠決勝于未來，主要取決于哪些因素？ 路楊先生：對于創(chuàng)新藥企業(yè)，我認為有三個因素非常重要：一是對未來科學發(fā)展趨勢的預判，這決定了公司的研發(fā)領域和發(fā)展方向；二是在正確的賽道上不斷追求極致創(chuàng)新，只有持之以恒地創(chuàng)新，才能開發(fā)出真正有利于患者的藥物；三是要擁有行業(yè)平均水平之上的團隊和效率，優(yōu)秀的團隊是公司發(fā)展的重要支柱和創(chuàng)新的基石，而效率是企業(yè)在同行業(yè)中脫穎而出的關鍵要素。總而言之，我認為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，應該更多地回歸行業(yè)本質——為人類創(chuàng)造有臨床意義的創(chuàng)新療法。
