Cell解讀!識別腫瘤新抗原靶點用作開發(fā)新型的抗癌免疫療法!

靶向作用腫瘤特異性體細胞突變所產生的癌癥新抗原(cancer neoantigens)或許是一種非常有吸引力且具有挑戰(zhàn)性的策略,其能通過細胞免疫療法來特異性地清除腫瘤細胞,近日,一篇刊登在國際雜志Cell上題為“Strength in Numbers:Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的綜述文章中,來自Lyell Immunopharma公司的科學家們通過研究描述了一種新型方法,其能優(yōu)化生物信息學通道,利用新一代的測序數(shù)據(jù)來敏感且準確地預測具有免疫原性的新抗原。

腫瘤的產生部分是由于DNA的體細胞突變所致,其會介導細胞發(fā)生增殖并產生生存優(yōu)勢,當DNA的表達編碼區(qū)域發(fā)生突變時就會導致突變肽類的出現(xiàn),即新表位(neoepitopes)其中一小部分新表位能夠通過被T細胞特異性地識別來誘發(fā)機體免疫反應。免疫識別的突變肽類(新抗原)可能會介導利用免疫療法(免疫檢查點阻滯劑或腫瘤浸潤淋巴細胞過繼轉移療法(TILs))治療的患者機體出現(xiàn)的臨床效益,從原則上來講,新抗原是開發(fā)癌癥免疫療法的理想靶點,其能在腫瘤中特異性地表達,從而促進免疫系統(tǒng)清楚識別正常細胞和腫瘤細胞,并能限制健康組織免疫破壞所驅動的毒性效應。

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圖片來源:Rigel J.Kishton,et al. Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.10.011

新抗原會被免疫系統(tǒng)認為是外來的,因此其要比自身抗原更容易引起強烈的腫瘤靶向性免疫反應,而與此相一致的是,靶向新抗原的T細胞療法能在晚期癌癥患者機體中誘發(fā)持久的反應;然而,對于研究人員和臨床醫(yī)生而言,如何從潛在的不相關的新抗原中準確且靈敏地識別出可靶向作用的新抗原仍然是一大挑戰(zhàn);這項研究中,研究人員通力合作利用一種新型的方法來優(yōu)化生物信息學工具,從而更好地識別腫瘤的新抗原。

識別腫瘤新抗原的典型策略能夠利用新一代的測序技術來識別所表達的突變等位基因,腫瘤以及匹配的正常組織也會經歷全外顯子組測序來識別腫瘤特異性的突變,同時研究者還能對腫瘤組織進行RNA測序來確定所識別的突變的表達水平,預測算法隨后就能根據(jù)單一患者人類白細胞抗原(HLAs)呈現(xiàn)的可能性對突變進行分層,并通過使用匹配患者的TILs或外周血細胞來測定機體的免疫原性。這一過程具有勞動和時間密集性,從最初手術切除或腫瘤活檢到假定的腫瘤新抗原的確定往往需要幾個月時間,此外,從事該研究領域的大多數(shù)研究人員都能利用特殊的生物信息學手段來識別新抗原,但這就會導致標準化共同方法的的缺少;此外,目前研究人員還沒有直接比較不同方法在同一患者中敏感且準確識別真正新抗原的有效性。

總的來講,研究人員所闡述的這種聯(lián)盟策略能夠讓更多科學家們將研究目光轉向到共享定義新抗原預測的方法中來,這篇綜述報告中,研究人員清楚定義了免疫原性肽類的典型特征,并展示了改進生物信息學方法的機會從而來幫助預測哪些腫瘤突變更有可能會作為新抗原;然而,盡管這一努力改變了科學家們預測腫瘤新抗原的方法,但后期這一研究領域或許還有很多新工作需要開展。

最近的研究成果表明,在難治性的上皮腫瘤中,大多數(shù)有效的新抗原都是由II類HLA 所呈現(xiàn)的,而這些新抗原指導免疫原性的特征或許還有待于進一步確定;類似的基于聯(lián)盟的手段還能夠幫助科學家們進一步深入研究來在I類和II類HLA中揭示調節(jié)機體免疫原性的肽類特征,從而更好地加快利用T細胞產品和疫苗來治療性地靶向作用新抗原的努力,通過利用新一代的測序數(shù)據(jù)來克服準確快速地預測腫瘤新抗原的瓶頸或許有望幫助科學家們以一種更加特異性和強大的方式來攻擊腫瘤細胞。

參考資料:

Rigel J.Kishton,Rachel C.Lynn,Nicholas P.Restifo. Strength in Numbers: Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.10.011