第二家赴美上市的中國(guó)CAR-T公司，要改變行業(yè)的“游戲規(guī)則”？

這并不是一個(gè)令人意外的消息。今年5月份，亙喜生物創(chuàng)始人曹衛(wèi)在接受媒體采訪時(shí)就曾透露了有關(guān)于公司上市的清晰思路，“我們團(tuán)隊(duì)有過在納斯達(dá)克上市的經(jīng)歷，熟悉基本要求，在財(cái)務(wù)、法務(wù)、整個(gè)組織架構(gòu)都做的非常干凈......而定位在納斯達(dá)克，在國(guó)際資本市場(chǎng)，可能更合適一些，有利于之后與美國(guó)研究所和企業(yè)合作、license-in或者并購?！?/span>

對(duì)于亙喜生物來說，此番沖刺納斯達(dá)克可謂是有備而來。而一旦上市成功，其也將成為繼傳奇生物之后，第二家在美股上市的中國(guó)CAR-T企業(yè)。

二次創(chuàng)業(yè)，做“游戲規(guī)則的改變者”

2017年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了全球兩個(gè)首款CAR-T療法產(chǎn)品上市，拉開了CAR-T細(xì)胞治療商業(yè)化的大幕，這一年也因此被稱為“免疫細(xì)胞治療元年”。也正是這一年，亙喜生物宣告成立。

成立短短3年多來，如今這家立志要“克服自體和同種異體CAR-T細(xì)胞療法所面臨的挑戰(zhàn)”的公司，已將目光投向了納斯達(dá)克資本市場(chǎng)。而在此前，亙喜生物也已累計(jì)完成近2億美元的融資，淡馬錫、奧博資本、禮來亞洲基金、King Star Capital等知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)先后入場(chǎng)。

資本如此青睞，亙喜生物手里握著的究竟是什么？這要從公司創(chuàng)始人曹衛(wèi)的創(chuàng)業(yè)思路和切入點(diǎn)說起。

據(jù)公開資料，曹衛(wèi)博士擁有30多年生物技術(shù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，早年擔(dān)任過哈佛和斯坦福醫(yī)學(xué)院研究員，并曾在美國(guó)凱龍（諾華制藥和拜耳）和美國(guó)昂飛（賽默飛世爾科技）擔(dān)任高級(jí)科學(xué)管理職務(wù)。值得一提的是，曹衛(wèi)還曾以聯(lián)合創(chuàng)始人的身份加入細(xì)胞治療公司西比曼，并于2015年成功帶領(lǐng)西比曼生物登錄納斯納克。

這之后，曹衛(wèi)又離開西比曼開始了投資生涯。按照曹衛(wèi)的說法，在投資過程中，他遍覽全球各類CAR-T項(xiàng)目，看到了一些不錯(cuò)的技術(shù)，但也看到一些普遍存在的問題?！按蟛糠止_發(fā)表的CAR-T技術(shù)，是想要克服某個(gè)技術(shù)問題，或者提高某個(gè)技術(shù)特性，比較少從解決行業(yè)共性挑戰(zhàn)、克服產(chǎn)品的核心困難來考慮問題。”曹衛(wèi)曾在接受研發(fā)客的采訪時(shí)如此談到。

在曹衛(wèi)的觀察中，CAR-T行業(yè)普遍存在著成本高、制備周期長(zhǎng)、缺乏即用型產(chǎn)品、對(duì)實(shí)體瘤效果不好等痛點(diǎn)。而瓶頸就是機(jī)會(huì)，曹衛(wèi)的二次創(chuàng)業(yè)由此開端，這些行業(yè)普遍存在的痛點(diǎn)也就成為了亙喜生物產(chǎn)品開發(fā)的主要方向。

以“高成本”這一痛點(diǎn)為例，目前已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品價(jià)格高達(dá)四十萬美元左右，這樣的高價(jià)是整個(gè)行業(yè)都面臨的挑戰(zhàn)，但卻很難有解決辦法。曹衛(wèi)曾提到，有專家在國(guó)際大會(huì)上提到，私下也表達(dá)過一個(gè)意思：“誰要是能夠把成本降一半，這就是行業(yè)的game changer(游戲規(guī)則改變者)?！?/span>

“就亙喜生物目前的潛在產(chǎn)品來說，成本降低絕對(duì)不止一半，可能降低好幾倍，這就是game changer。”曹衛(wèi)曾在接受媒體采訪時(shí)透露表示。在他看來，亙喜所帶來的創(chuàng)新技術(shù)雖然不能叫“革命”，但可以說做到了“改變游戲規(guī)則”。

此外，通過翻閱資料可以看出，“想要打破常規(guī)，要靠技術(shù)革新”這一思路則貫穿曹衛(wèi)創(chuàng)業(yè)的始終。如在此前的一次訪談中，曹衛(wèi)就談到目前新入場(chǎng)的 “me-too” CAR-T 公司越來越少，大家或多或少都有一些小創(chuàng)新，但創(chuàng)新的步伐不大。他認(rèn)為，能從這個(gè)賽道里跑出來的公司一定是有超強(qiáng)創(chuàng)新能力，給這個(gè)行業(yè)帶來巨大變化的公司。

核心技術(shù)獨(dú)具特色，但產(chǎn)品仍處早期

回到前文提到的問題，亙喜生物手里握著的到底是什么？

具體來說， 從“周期長(zhǎng)、成本高、缺乏即用型產(chǎn)品、對(duì)實(shí)體瘤效果不好”這四大痛點(diǎn)問題出發(fā)，目前亙喜生物已開發(fā)了FasTCAR 、TruUCARTM、Dual CAR和Enhanced CAR 四大核心技術(shù)，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)了系列潛在研發(fā)管線，覆蓋白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和實(shí)體瘤等疾病。 

資料來源：亙喜生物招股書

一般傳統(tǒng)的CAR-T制備流程包括T細(xì)胞的分離、激活、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增等，而亙喜生物搭建的FasT CAR技術(shù)平臺(tái)可快速制備同時(shí)激活與轉(zhuǎn)染，而沒有擴(kuò)增過程，因而將制備周期壓縮到24小時(shí)以內(nèi)。也就是說，基于該平臺(tái)將更有可能開發(fā)出表型更年輕、耗竭更少、殺傷更佳的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。

TruUCAR為通用型CAR-T技術(shù)，旨在產(chǎn)生高質(zhì)量的同種異體CAR-T細(xì)胞療法。同時(shí)，由于其臨床使用時(shí)無需橋接骨髓干細(xì)胞移植，所以基于TruUCAR平臺(tái)所開發(fā)的“即用型”同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，將呈現(xiàn)出更低的成本和更高的方便性。

Dual CAR和Enhanced CAR則可與FasTCAR 和 TruUCAR一起使用，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T的治療效果。其中Dual CAR技術(shù)則主要針對(duì)治療后復(fù)發(fā)的問題， Enhanced CAR則對(duì)特定基因進(jìn)行編輯，賦予免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的能力。

基于以上技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，亙喜生物目前已搭建了一系列自體和異體細(xì)胞療法候選藥物，其中5款候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，不過這些產(chǎn)品目前仍在臨床 Ⅰ 期。此外從靶點(diǎn)的選擇來看，亙喜生物的這5款潛在產(chǎn)品除了靶向BCMA/CD19的雙特異性CAR-T和靶向CD73的 CAR-T外，另外3款則都聚焦于當(dāng)下大熱的靶點(diǎn)CD19。

資料來源：亙喜生物官網(wǎng)

GC012F

GC012F是亙喜生物基于FasTCAR平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的靶向BCMA/CD19雙抗原的自體CAR-T療法，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤 (r/r MM)。目前，該產(chǎn)品正在中國(guó)進(jìn)行 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)。

12月6日，在2020年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)(ASH) 年會(huì)上，亙喜生物發(fā)布了GC012F 治療16例r/r MM患者的首次人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，早期總響應(yīng)率（ORR）達(dá)93.7％，所有響應(yīng)均達(dá)到或超出很好的部分響應(yīng)（VGPR），顯示出快速深入且持久的響應(yīng)特點(diǎn)。

GC027

這是基于TruUCAR平臺(tái)開發(fā)的同種異體候選產(chǎn)品，則用于治療復(fù)發(fā)性或難治性T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (r/r T-ALL)。該產(chǎn)品目前在國(guó)內(nèi)進(jìn)行 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在2022年向FDA和NMPA提交相關(guān)適應(yīng)癥的IND申請(qǐng)。

2020年4月底，在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)中，亙喜生物報(bào)告了GC027的一項(xiàng) Ⅰ 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，旨在驗(yàn)證其治療r/r T-ALL患者的可行性。結(jié)果顯示，5名(100%)受試者獲得完全緩解，不過5名受試者也均出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征，該毒性被歸因于使用了相對(duì)高劑量的Car-T細(xì)胞。

GC007g

這是亙喜生物的首個(gè)進(jìn)入臨床的候選產(chǎn)品，源于健康供者T細(xì)胞的同種異體T細(xì)胞療法，目前該產(chǎn)品同樣處于 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中。2020年4月，GC007g成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床批件的異體CAR-T產(chǎn)品，用于治療異基因移植后復(fù)發(fā)難治性CD19陽性急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）。

GC019F

一款基于FasTCAR平臺(tái)開發(fā)的靶向CD19的自體CAR-T候選產(chǎn)品，用于治療成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL），已于2020年10月向CDE提交IND申請(qǐng)并獲受理，預(yù)計(jì)將于2020年底開始患者招募。

GC007F

同樣是基于Fastcar平臺(tái)研發(fā)的靶向CD19的自體CAR-T候選產(chǎn)品，用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），計(jì)劃在2021年向NMPA提交IND申請(qǐng)。

對(duì)于產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度，此前曹衛(wèi)曾表示，“目前亙喜生物成立僅3年多時(shí)間，接下來預(yù)計(jì)快則兩年慢則三年，公司第一個(gè)產(chǎn)品（符合老百姓承受力）可以上市。”而就當(dāng)下來說，曹衛(wèi)表示目前有很多企業(yè)對(duì)FastCAR和TruUCAR GC027感興趣，有可能通過合作產(chǎn)生現(xiàn)金收入。

總得來說，在目前業(yè)界和資本市場(chǎng)對(duì)CAR-T行業(yè)固有的瓶頸和前景表現(xiàn)出一定擔(dān)憂的背景下，亙喜生物基于獨(dú)具特色的核心技術(shù)，在CAR-T 產(chǎn)品在制備周期和成本上具備非常明顯的優(yōu)勢(shì)。

但在另一方面，無論是從整個(gè)行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，還是從亙喜生物自身的研發(fā)進(jìn)度來看，CAR-T細(xì)胞療法依舊是一塊“難啃的骨頭”。當(dāng)然，即使不會(huì)那么容易，但這個(gè)事情總得有人去做。

期待接下來，亙喜生物不管在研發(fā)還是資本市場(chǎng)上，都能有新的突破。