在乳腺癌中，激素受體(HR)陽(yáng)性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見(jiàn)的類(lèi)型。如果早期發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)患者的治療反應(yīng)通常都比較好。但對(duì)于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)時(shí)間都缺乏有效的治療方案，一直到CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應(yīng)用，乳腺癌腫瘤生物學(xué)的研究中才有了解決方案。正常細(xì)胞的增殖過(guò)程受到一系列細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的嚴(yán)密調(diào)控。細(xì)胞周期是指單個(gè)母細(xì)胞分裂變成新一代子細(xì)胞的過(guò)程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是關(guān)鍵的三處檢查點(diǎn)(Checkpoint)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于細(xì)胞周期的調(diào)控。參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要分子包括細(xì)胞周期蛋白(Cyclin), 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的中心。細(xì)胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK與相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白結(jié)合，通過(guò)對(duì)各種底物的磷酸化，推動(dòng)細(xì)胞周期向前運(yùn)轉(zhuǎn)；而CKI與CDK結(jié)合，抑制CDK激酶活性，阻礙細(xì)胞周期向前運(yùn)行。CDK類(lèi)蛋白質(zhì)均為絲/蘇氨酸激酶，其亞型按數(shù)字命名，至少包括九種不同CDKs (CDK1-CDK9),起著不同的功能。例如：CDK4/6通過(guò)催化導(dǎo)致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F解離，從而啟動(dòng)下游分子的轉(zhuǎn)錄。因此CDK4/6是細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵調(diào)控因子。細(xì)胞周期的調(diào)控紊亂是腫瘤細(xì)胞的一大特征。細(xì)胞周期蛋白在癌細(xì)胞中經(jīng)常過(guò)度活躍，導(dǎo)致不受控制的增殖。目前已經(jīng)在絕大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因突變。因此，通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白的功能，可以有針對(duì)性地抑制腫瘤細(xì)胞特別是乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。CDK4/6抑制劑全球市場(chǎng)及中國(guó)的格局
至今為止，全球已有三種CDK4/6抑制劑獲批上市。根據(jù)相關(guān)企業(yè)年報(bào)，2019年已獲批上市的CDK4/6抑制劑銷(xiāo)售總額超過(guò)了60億美元。在中國(guó)一種CDK4/6抑制劑獲批上市，但有十余款CDK4/6抑制劑正在臨床階段，其中有些已到晚期臨床開(kāi)發(fā)階段。輝瑞的Ibrance于2015年獲批，是全球第一個(gè)獲批上市的CDK4/6選擇性抑制劑。Ibrance在美國(guó)的適應(yīng)證為，聯(lián)合來(lái)曲唑治療雌激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，作為初始的內(nèi)分泌治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。諾華公司研發(fā)的藥物Kisqali（ribociclib）2017年3月上市，用于乳腺癌治療。該藥物可與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌治療方案，用于絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。禮來(lái)乳腺癌藥物Verzenio（abemaciclib）於2017年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于荷爾蒙受體陽(yáng)性，HER2陰性的晚期或復(fù)發(fā)乳腺癌治療。Verzenio既可單獨(dú)使用治療化療/荷爾蒙療法后轉(zhuǎn)移的患者，也可與fulvestrant聯(lián)用治療HR陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批準(zhǔn)的第三款CDK4/6抑制劑，也是唯一一款獲批作為單獨(dú)療法使用的CDK4/6抑制劑。中國(guó)市場(chǎng)多款CDK 4/6抑制劑也處于不同的臨床階段。下表列出中國(guó)市場(chǎng)部分CDK 4/6抑制劑研發(fā)狀態(tài)（不含仿制藥）。嘉和生物與G1聯(lián)合開(kāi)發(fā)潛在“BIC”的臨床申請(qǐng)已經(jīng)被CDE受理
中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站最新公示，嘉和生物從G1 Therapeutics引進(jìn)的1類(lèi)新藥lerociclib片在中國(guó)申報(bào)臨床試驗(yàn)獲得受理正在批準(zhǔn)過(guò)程中。根據(jù)公開(kāi)資料，lerociclib是一款潛在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制劑，目前正在全球開(kāi)展1/2期臨床試驗(yàn)。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了lerociclib在亞太地區(qū)（日本除外）的專(zhuān)有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。Lerociclib是一種差異化的口服細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6（CDK 4/6）抑制劑，已開(kāi)發(fā)用于與某些類(lèi)型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向療法聯(lián)合使用。CDK 4/6被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它通過(guò)與一類(lèi)叫細(xì)胞周期蛋白D（cyclin D）的蛋白結(jié)合，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb），釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到DNA復(fù)制期（S1期）。此前，lerociclib已在雌激素受體陽(yáng)性，HER2陰性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中獲得初步臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該產(chǎn)品療效顯著，耐受性良好，可以較低的劑量限制性毒性（例如與CDK 4/6抑制相關(guān)的主要毒性之一中性粒細(xì)胞減少癥）及可能較少的病患監(jiān)護(hù)來(lái)連續(xù)給藥。該產(chǎn)品目前正在開(kāi)展兩項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NMP已經(jīng)接受嘉和生物L(fēng)erociclib的IND臨床申請(qǐng)：針對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行PK橋接試驗(yàn)后，馬上開(kāi)展HR+/HER2- mRC（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）及eBC（早期乳腺癌）的相關(guān)臨床研究。由此可見(jiàn)，lerociclib最早有望在2023年前就2線治療HR+/HER2- mRC提交NDA。乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（IARC）統(tǒng)計(jì)：2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)138萬(wàn)，占當(dāng)年全部女性惡性腫瘤新發(fā)病例的22.9%。全球每年約45.8萬(wàn)人死于乳腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年約有16.9萬(wàn)女性確診乳腺癌，每年有4.5萬(wàn)女性死于乳腺癌，乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤死亡原因之一， 我們衷心期盼CDK4/6抑制劑這一乳腺癌靶向新治療方案對(duì)于晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特別是晚期實(shí)體瘤患者盡快帶來(lái)福音。
