剛剛過去的12月份，安進公司的倍林妥莫雙抗獲NMPA批準上市，成為繼羅氏艾美賽珠單抗之后，在中國獲批的第2款雙特異性抗體藥物。提到抗體類藥物，人們首先想到的是目前炙手可熱的PD-1/PD-L1。其實隨著針對PD-1/PD-L1、CTLA4等熱門靶點的單抗藥物在臨床上的成功，多個臨床研究顯示其聯(lián)合治療效果優(yōu)于同等情況下單獨使用一種藥物，近年來，針對多種已經(jīng)臨床驗證的免疫檢查點的雙特異性抗體開發(fā)也逐漸成為新趨勢。據(jù)弗若斯特沙利文預測，到2025年，雙抗研發(fā)管線的增長速度可以達到常規(guī)單抗藥物的3倍，且隨著全新雙抗進入市場，同時已上市的雙抗產(chǎn)品獲批更多適應癥，市場規(guī)模將達到80億美元。
比起單抗，雙抗研發(fā)的技術難度和挑戰(zhàn)也不可同日而語，比如防止新表位引起的毒性和免疫原性、確保雙抗生產(chǎn)過程中的產(chǎn)量和質量等等。雖然雙抗的概念已經(jīng)提出多年，但是迄今全球僅有3個產(chǎn)品上市，而國內(nèi)至今還沒有一款由中國公司自主研發(fā)的雙抗獲批上市。
不過在雙抗這條競爭賽道上，我們已經(jīng)看到了眾多國內(nèi)創(chuàng)新生物藥企的身影。目前國內(nèi)在研的雙抗品種已經(jīng)超過40個，其中研發(fā)進展最快的是康寧杰瑞的KN046，已經(jīng)進入到臨床3期。作為中國最早做雙特異性抗體平臺的生物藥企，我們看到公司正在從Biotech向Big Pharma邁進。
回顧近期公司的信息披露，可謂動作不斷。先是公司首個產(chǎn)品恩沃利單抗的上市申請12月正式獲得NMPA受理并在1月份納入優(yōu)先審評，隨后KN026加上KN046聯(lián)合療法獲得FDA孤兒藥資格認定，公司12月底納入港股通，1月份在WCLC和ASCO等學術大會上公布KN046的最新臨床數(shù)據(jù)……1月21日，公司網(wǎng)站上的產(chǎn)品管線再一次更新，從之前的9個產(chǎn)品增加到16個，研發(fā)平臺包括單域抗體、混合抗體、抗體偶聯(lián)等。通過兩年多的積累沉淀，江蘇康寧杰瑞在快速推進臨床產(chǎn)品的同時，打造了創(chuàng)新的抗體，蛋白工程化和交聯(lián)平臺以及一個具備全球競爭力的產(chǎn)品線。
對于尚未聽說過康寧杰瑞生物制藥的人來說，在網(wǎng)絡上搜索康寧杰瑞，會跳出來3家公司，我們的第一個問題也隨之而來：
康寧杰瑞是誰，從哪里來？
2008年11月，徐霆博士回國創(chuàng)立了蘇州康寧杰瑞生物科技有限公司。當時國內(nèi)生物藥行業(yè)還處于初創(chuàng)階段，投資熱情遠不像現(xiàn)在這么火熱。為了尋求資金，不斷為公司研發(fā)造血，回國之初，徐霆帶領他的團隊一口氣做了30多個生物類似藥，在中國生物醫(yī)藥行業(yè)算是名噪一時。最終大部分生物類似藥成果都轉讓出去，其中通過現(xiàn)金交易轉讓的3款產(chǎn)品，成為了2014年成立的吉林康寧杰瑞的主要產(chǎn)品管線。當時沒有人能夠斷言，未來幾年國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)會發(fā)展到何種程度，一切都還是未知數(shù)，充滿了風險與不確定性。但是有一點徐霆卻始終堅持，那就是公司必須投入到前沿技術的研發(fā)中，尋找差異化優(yōu)勢。為了優(yōu)化公司股權結構，高效決策并堅定公司的發(fā)展方向，徐霆不惜在2015年背負巨額債務，通過借款以支付巨額現(xiàn)金的方式，完成公司股權架構的變更，為在不確定的資本市場環(huán)境中堅持公司技術先行的道路奠定基礎。
這些轉讓的收入主要用來支持團隊開展生物創(chuàng)新藥的研發(fā)，先后誕生了一系列技術平臺，包括單域抗體平臺、雙特異性抗體平臺及混合抗體開發(fā)平臺，并在2015年6月，終于完成PD-L1單域抗體恩沃利單抗的藥學開發(fā)，創(chuàng)下全球第一個用于腫瘤免疫治療的單域抗體等多項“第一”。
也是在這一年的7月，江蘇康寧杰瑞成立，成立之初為蘇州康寧杰瑞的全資子公司，專注于研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤藥物。為了尋求港股上市，為創(chuàng)新藥研發(fā)提供更優(yōu)質的資金環(huán)境。經(jīng)過幾輪股權轉讓，2018年江蘇康寧公司的100%持股股東變更為康寧香港公司，與蘇州康寧杰瑞完成分離。其后江蘇康寧杰瑞完成A、B兩輪融資，2019年12月12日正式登陸港交所。
江蘇康寧杰瑞成立以來，產(chǎn)品管線已經(jīng)從最初的KN035發(fā)展到如今的16個，包含15個擁有自主知識產(chǎn)權的以雙抗為主的抗腫瘤候選藥物，和1個Covid-19多功能抗體。
除了自主研發(fā)，康寧杰瑞也在拓展與高?？蒲性核g的合作。我們知道創(chuàng)新藥物的研發(fā)，業(yè)界有兩個10的說法，即平均花費10年，投入10億，最終能否成功尚且存在很大的風險。企業(yè)通過與高?？蒲性核献?，一方面可以在研發(fā)早期提供資金支持和成果轉化方向，讓科研人員能夠專心從事早期研發(fā)，另一方面也可以借助高效科研院所的基礎研究，探索前沿的科技方向。
2012年以來，蘇州康寧與東南大學多次簽訂協(xié)議，進行抗體篩選相關合作。雙方之間至今仍然保持著友好合作的關系，并成立了聯(lián)合研發(fā)中心。在單域抗體相關項目的合作過程中，康寧杰瑞不僅提供充足研發(fā)經(jīng)費，還在平臺技術改進，靶點選擇，抗原制備，檢測和機制研究等方面積極參與，從而獲得針對預先選擇靶點產(chǎn)生的所有單域抗體的所有權。其后，康寧杰瑞對單域抗體平臺技術獨立進行進一步開發(fā)完善，形成自主知識產(chǎn)權。此外，與南京大學、中國科學院上海巴斯德研究所的合作也在順利進行。其中的一個最新合作成果，就是新冠肺炎中和抗體研發(fā)。康寧杰瑞憑借多年抗體藥物開發(fā)經(jīng)驗和先進的雙抗平臺技術，與中國科學院上海巴斯德研究所的黃忠教授合作，篩選出了三個結合新冠病毒（COVID-19）不同關鍵蛋白的高親和力中和抗體，分別特異性結合新冠病毒的RBD、S1-NTD和S2的蛋白表位。目前三個抗體已經(jīng)完成人源化，基于三者的多特異中和抗體正在開發(fā)中。
后雙抗時代，康寧杰瑞要到哪里去？
雖然業(yè)界經(jīng)常把康寧杰瑞定位成一家做雙抗的生物藥公司，是雙抗江湖的一方豪杰，但是康寧杰瑞卻已經(jīng)透露出了超越雙抗的雄心。從公司網(wǎng)站最新披露的產(chǎn)品管線來看，公司借助自主研發(fā)的技術平臺優(yōu)勢，已經(jīng)開始布局OX40、ADC等新領域。公司計劃開發(fā)的下一代產(chǎn)品與現(xiàn)有的KN046、KN026不同，可能靶向OX40、CD47、CD137等還未充分驗證過的靶點，并在產(chǎn)品設計階段就賦予其優(yōu)勢。另外，康寧杰瑞另一大產(chǎn)品開發(fā)目標是利用公司抗體平臺做抗體與其他類型分子的交聯(lián)組合。例如，利用抗體將細胞因子傳遞到腫瘤組織內(nèi)，特異引發(fā)抗腫瘤免疫反應，或將抗體與內(nèi)在免疫激活劑交聯(lián)，達到改善腫瘤免疫微環(huán)境的效果。還有開發(fā)基于雙抗的ADC產(chǎn)品，公司在這方面已初步設計了一個產(chǎn)品，是基于HER2+雙抗ADC，對標DS-8201,在HRE2表達的實體瘤取得更優(yōu)的療效。
在近期的一篇專訪中，公司創(chuàng)始人徐霆博士表示，希望康寧杰瑞“為腫瘤患者帶來希望的同時，成就一個有良知的偉大的生物制藥公司?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
這一愿景在跟隨徐霆共同成長起來的員工中，其實早已耳熟能詳。從2008年創(chuàng)業(yè)初期，在徐霆身邊就逐漸匯聚了一批致力于生物藥發(fā)展的青年才俊，從最初的幾人發(fā)展到如今的幾百人。
好的團隊不僅要吸引人才，也要留住人才。對于這一點，無論是最初創(chuàng)立蘇州康寧杰瑞時，還是到目前第一個上市的江蘇康寧杰瑞，徐霆的想法都沒有改變。他希望用期權激勵計劃，為公司吸引并留住更多的優(yōu)秀人才，與公司共同成長。
蘇州康寧杰瑞是業(yè)內(nèi)最早，也是少見的全員參與期權計劃的公司。江蘇康寧杰瑞股東列表中的眾寧和育寧就是蘇州康寧杰瑞員工的期權折算成上市的股權后的持股平臺公司。蘇州康寧杰瑞相當多的員工在職超過5年，還有超過10年的，與公司一起成長。2011年蘇州康寧杰瑞還通過現(xiàn)金入股的方式與免疫學家傅陽心教授合作，成立丁孚靶點生物技術公司，2016年，丁孚靶點同樣設立了全員期權激勵計劃。2018年徐霆和傅陽心教授將自己所持有的股份進行轉讓退出丁孚靶點，享受期權激勵的丁孚靶點員工所持有的期權按照實際交易對價變現(xiàn)，并獲得額外的留任獎勵。蘇州康寧杰瑞對外投資參股的公司，比如最近網(wǎng)紅的蘇州昂康免疫，以及上海康景和蘇州帕諾米克等。股東都是蘇州康寧杰瑞，員工的利益通過這種方式得到保障和增值。
在江蘇康寧杰瑞上市前，約有三分之一符合條件的員工獲得了期權獎勵，以2019年12月12日公司IPO作為第一個里程碑，即使IPO之后離開公司的員工，達到行權條件的，也兌現(xiàn)了約定的期權。
作為擁有20多年生物創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗的科學家和企業(yè)創(chuàng)始人，徐霆博士帶領這個不斷成長的團隊，充分發(fā)掘公司的技術優(yōu)勢和人才優(yōu)勢。截至2019年12月，康寧杰瑞擁有或共同擁有全球27項與技術平臺及產(chǎn)品管線相關的專利申請；研發(fā)團隊在 Cancer Cell, Immunity，Cell Discovery等具有重要影響力的期刊上發(fā)表研究論文多篇；4個產(chǎn)品、超過10個聯(lián)合治療方案在全球范圍開展20多項臨床研究……
除了繼續(xù)推進研發(fā)投入，徐霆表示，目前公司的重點是加強團隊和管理層建設，建立商業(yè)化團隊，加快臨床開發(fā)，擴大產(chǎn)能，完善質量體系，推動國際合作，為產(chǎn)品上市和公司進入下一步高速發(fā)展做好準備。
結語
生物藥在中國的興起不過十幾年的歷史，但是涌現(xiàn)出的一批創(chuàng)新藥企，已經(jīng)開始用他們的科技創(chuàng)新成果，為醫(yī)生、患者不斷提供新的與病魔抗爭的武器。對于這個新興的行業(yè)，創(chuàng)新還有很長的路要走，在探索科技前沿的路上，不斷有新的成員加入，也有人選擇觀望或者退出，尋找更適合自己發(fā)展的道路。無論個人的選擇如何，分分合合十幾年的江湖，有競爭，也有合作，依然需要每一個懷抱夢想的團隊，為了人類戰(zhàn)勝疾病的共同愿景而繼續(xù)奮斗。
