基石藥業(yè)拔得頭籌！中國首個選擇性RET抑制劑普拉替尼獲批上市

近日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）通過優(yōu)先審評審批附條件批準(zhǔn)普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）作為國家一類創(chuàng)新藥上市申請，用于治療既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是中國批準(zhǔn)的首個選擇性RET抑制劑，也是基石藥業(yè)首個進(jìn)入商業(yè)化階段的產(chǎn)品。

RET（rearranged during transfection）是一個原癌基因，位于10號染色體。RET 基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），屬于鈣黏蛋白超家族成員。RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，最常見的融合伴侶包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右，最常見的突變位點是M918T。

目前，對于RET融合或突變驅(qū)動的腫瘤的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，由于靶向選擇性不高，療效有限且毒性大。普拉替尼是一款口服、高選擇性、強效RET單靶點抑制劑，每日僅需服用一次，具有較好的依從性，被FDA授予治療經(jīng)含鉑化療后進(jìn)展的RET融合陽性NSCLC以及需要系統(tǒng)治療且沒有可替代治療方案的RET突變陽性甲狀腺髓樣癌的突破性療法資格，并且在這兩個適應(yīng)癥上均已獲得FDA批準(zhǔn)。

基石藥業(yè)在中國開展了全球ARROW研究的中國注冊橋接試驗。該試驗由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔(dān)任主要研究者，于2019年8月完成首例患者給藥，同年12月完成了最后1例患者的入組。2021年1月，吳一龍團隊的周清教授在2020 年第21屆世界肺癌大會（WCLC）上口頭報告了普拉替尼治療含鉑化療后晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌中國患者的療效和安全性結(jié)果。

這項注冊橋接試驗共納入37例患者，中位年齡54歲（范圍：26-77歲），ECOG評分為1的患者占比95%，患者全部發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且CNS轉(zhuǎn)移占到40%；除接受過鉑類化療外，38%的患者接受過PD-1/L1抗體和多靶點抑制劑治療，32％的患者曾經(jīng)接受過≥3種化療方案。

結(jié)果顯示，接受普拉替尼治療患者的總體緩解率（ORR）為56%，其中3%達(dá)到完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）達(dá)到97%。截至數(shù)據(jù)公布日，中位治療持續(xù)時間6.1個月（范圍：0.9~9.4）個月；18例緩解患者的首次緩解中位時間為1.9個月，其中89％（16/18）仍在接受治療，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未成熟，6個月的DOR率為83％。

安全性方面，雖然10.8%的患者因不良事件停藥，但未出現(xiàn)因普拉替尼治療導(dǎo)致的患者停藥和死亡。常見治療相關(guān)不良事件（≥20%）為：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞計數(shù)下降、貧血、白細(xì)胞計數(shù)降低、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、高血壓、血小板計數(shù)降低、高磷血癥、心電圖QT延長等。

總體來說，普拉替尼在經(jīng)含鉑化療的RET融合陽性NSCLC的中國患者中顯示出了優(yōu)越和持久的抗腫瘤活性，安全性及耐受性良好，未出現(xiàn)與普拉替尼相關(guān)的不良事件導(dǎo)致的治療終止或死亡，結(jié)果與ARROW研究的全球患者人群一致。普拉替尼將為中國RET陽性腫瘤患者提供了一個新的治療選擇。

普拉替尼的獲批毫無疑問是基石藥業(yè)的重大里程碑，一方面是宣告公司正式開啟商業(yè)化運營，另一方面則驗證了基石藥業(yè)“l(fā)icense in”商業(yè)模式中將項目成功落地的能力，這也會為基石藥業(yè)后續(xù)開展國際間的項目交易合作打開新局面。

普拉替尼由基石藥業(yè)合作伙伴Blueprint Medicines公司開發(fā)，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines公司達(dá)成了獨家合作和許可協(xié)議，獲得普拉替尼在大中華地區(qū)，包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

基石藥業(yè)的項目落地能力不僅體現(xiàn)在引進(jìn)中國后的臨床開發(fā)上，也體現(xiàn)其在項目獲批之前就開始探索的商業(yè)化運營工作。

一方面，針對國內(nèi)RET陽性患者的未滿足的醫(yī)療需求，基石藥業(yè)早在去年9月就開始了商業(yè)化試水，將普拉替尼率先引入博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。這也是該藥物在美國之外僅有的落地市場，可以讓國內(nèi)患者盡早使用全球新藥。

另外，為了更好拓展普拉替尼上市后的應(yīng)用，基石藥業(yè)也提前做了準(zhǔn)備。接受普拉替尼治療的患者需要先進(jìn)行RET突變?nèi)诤蠙z測，基石藥業(yè)早在2020年6月便與燃石醫(yī)學(xué)達(dá)成伴隨診斷（CDx）戰(zhàn)略合作，攜手開發(fā)和商業(yè)化普拉替尼在中國地區(qū)的CDx試劑, 用于檢測腫瘤患者的RET基因變異。

當(dāng)然，普拉替尼的適應(yīng)癥不會局限在NSCLC的二線以后治療，其針對RET融合陽性NSCLC的一線治療研究正在進(jìn)行；2020年12月，普拉替尼治療RET突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）的適應(yīng)癥也被國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）授予突破性療法認(rèn)定；加之，RET融合在廣泛瘤種的存在可能；可以預(yù)見普拉替尼的國內(nèi)市場空間有望進(jìn)一步拓展。

從2021年開始，基石藥業(yè)毫無疑問會進(jìn)入高光時刻，除了普拉替尼之外，公司預(yù)計還將會有包括阿伐替尼、舒格利單抗、艾伏尼布等在內(nèi)的多款產(chǎn)品在中國獲批上市。

阿伐替尼是一款強效、高選擇性的KIT/PDGFRA突變激酶抑制劑。2020年1月，阿伐替尼被美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA外顯子18（包括PDGFRA D842V）突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者。同年9月，阿伐替尼被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者，其在國內(nèi)治療GIST的新藥上市申請已被受理并納入優(yōu)先審評，也將在近期獲批上市。

舒格利單抗是基石藥業(yè)開發(fā)的一款潛在同類最優(yōu)PD-L1抗體藥物，適應(yīng)癥覆蓋肺癌、胃癌和食管癌等多個中國高發(fā)癌種，不但獲得FDA授予的T細(xì)胞淋巴瘤孤兒藥資格，還分別獲得FDA和CDE針對治療成人復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的突破性療法認(rèn)證。目前，國內(nèi)尚無抗PD-L1單抗獲批用于IV期NSCLC，基石藥業(yè)已在2020年11月提交了舒格利單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的新藥上市申請，并在此之前于2020年9月同輝瑞達(dá)成合作，授權(quán)輝瑞獨家負(fù)責(zé)舒格利單抗在中國的商業(yè)化。舒格利單抗也稱得上中國創(chuàng)新藥國際化的一個樣本案例，是為數(shù)不多的獲得FDA突破性療法認(rèn)定的中國新藥，同時基石藥業(yè)與美國EQRx公司累計達(dá)成高達(dá)13億美元（首付款1.5億美元）戰(zhàn)略合作，將舒格利單抗和CS1003（PD-1單抗）在大中華區(qū)以外地區(qū)的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授予美國EQRx公司，通過該戰(zhàn)略合作，基石藥業(yè)將充分借助EQRx公司的創(chuàng)新業(yè)務(wù)模式及其獨特商業(yè)化能力的優(yōu)勢，把舒格利單抗和CS1003這兩款具備強大競爭優(yōu)勢的藥物帶給全球腫瘤患者，發(fā)揮其在全球市場的巨大商業(yè)潛力。同時該戰(zhàn)略合作也體現(xiàn)了在中國創(chuàng)新藥出海的趨勢中，基石藥業(yè)這樣的中國藥企創(chuàng)新研發(fā)能力得到了國際認(rèn)可，全球競爭力得到有力提升。

艾伏尼布是一款I(lǐng)DH1抑制劑，2018年7月和2019年5月，分別被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）和一線治療IDH1m+急性髓系白血?。ˋML）。2020年10月，艾伏尼布被列入國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的“臨床急需境外新藥名單（第三批）”。

隨著首個產(chǎn)品上市，基石藥業(yè)也將面臨從Biotech向BioPharma的轉(zhuǎn)型。為迎接新的商業(yè)化挑戰(zhàn)，基石藥業(yè)自2019年起也從團隊配置上著手準(zhǔn)備，目前已經(jīng)建立了超過200人的商業(yè)團隊，其中管理人員有著超過15年以上的腫瘤領(lǐng)域經(jīng)驗，均在業(yè)內(nèi)有豐富的腫瘤產(chǎn)品成功上市經(jīng)驗。產(chǎn)品和團隊的保障，有望助力基石藥業(yè)在其商業(yè)化元年實現(xiàn)騰飛。