靶點扎堆重復，已然成為當下中國創(chuàng)新藥頭頂高懸的達摩克斯之劍，盡管業(yè)內(nèi)所涉企業(yè)和資本對此多是看破不說破的鴕鳥心態(tài)。熟料近日，先是CDE高調(diào)出臺《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，隨后又有李進主任在千人大會以“蛀蟲”論調(diào)炮火全開。由此，一場First in class VS Fast follow的行業(yè)論戰(zhàn)被徹底引爆，引來各路行業(yè)媒體觀點連續(xù)數(shù)日激烈交鋒，好不熱鬧。First in Class，F(xiàn)ast follow，對當前中國創(chuàng)新藥孰輕孰重？這個問題頗似豆腐腦甜咸之爭，各家都能舉出理由一籮筐，且都未必能說服另一方。依拙見，倘若只以飯圈風范，硬要追逐一個非此即彼的答案，恐有跑偏之嫌。或許我們應該首先思考一下，為何今日中國創(chuàng)新藥的研發(fā)竟會有如此之多靶點重復品種在同場競逐。仍以Claudin 18.2為例，看看這個扎堆靶點背后都有哪些玩家。截止今日，NextPharma數(shù)據(jù)庫能夠搜出全球范圍內(nèi)57個各類型的Claudin 18.2在研項目，其中中國內(nèi)地企業(yè)的項目達到44個。除去細胞療法，剩下的單抗&雙抗大概還有30多個，這個數(shù)量確實不算少。再看背后研發(fā)機構(gòu)，有幾家本土大藥廠熟悉的身影，包括石藥、奧賽康、科倫（科倫博泰），其余玩家大部分均是新興Biotech。這種格局在如今扎堆的靶點上大抵都相差不遠。本土大藥廠布局Fast follow動機不難推斷。企業(yè)需要轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥研發(fā)，選擇那些已有臨床驗證、風險不太大的靶點布局，依靠整體資源和體系快速推進，且背靠完整的研發(fā)+商業(yè)化體系，邏輯上說得通，畢竟一哥恒瑞也是這么玩。如果將Biosimiliar也視為Fast follow，那么貝伐珠單抗可以說是典型案例，也能驗證這個成功的邏輯——縱然大小玩家一起追了七八年，先上市并且賣出規(guī)模的還是齊魯制藥。倘若環(huán)顧更多的小分子新靶點，還會發(fā)現(xiàn)不少本土中型藥企也參與其中。不用說，背后自有本土發(fā)達的CRO產(chǎn)業(yè)貢獻，即所謂“一個靶點做5個分子賣給5家企業(yè)”。雖是不太光鮮，但話說回來：賺錢嘛，不寒磣。因為這個就給人家扣蛀蟲的帽子，頗似指責中介是高房價的罪魁禍首——未必完全無辜，卻也談不上罪大惡極。回到Biotech這邊，則有些耐人尋味。若比照歐美情形，Biotech應當是創(chuàng)新最前沿的主力，在無人區(qū)深度探索，似乎不應該如此這般在相對成熟的靶點扎堆聚集。事實上，國內(nèi)諸多Biotech如此趨同地選擇那些并非首創(chuàng)的新藥靶點，大抵有如下幾種態(tài)度：1）套利心態(tài)。最早那些Fast follow的競逐者，動機自然是奔著中外時間差和成本差套利。貝達不就做成了嗎？你弄個氘代，我突變幾個氨基酸位點，反正搶個國內(nèi)第一家，成本價格都比原研低。不過自從中國加入ICH和外企原研降價風潮后，這般套利空間事實上已然日益狹窄，參看某些已上市Biotech公告的產(chǎn)品銷售收入。2）Me-better心態(tài)。這種目前應該較為主流：我并沒有盲目跟隨，我的品種是有差異的，我做的是me better，甚至是best in class！我家小分子/抗體有更高親和力，更好選擇性，更寬的治療窗，或者我做的是不同的雙抗靶點組合，我有更優(yōu)的分子架構(gòu)，等等諸如此類。大多數(shù)公司還可以拿出不錯的生化、細胞或者動物模型藥效數(shù)據(jù)，優(yōu)秀者還能拿出一些藥代和毒理數(shù)據(jù)。誰說一個靶點就只能一家做了？你還真不好反駁。3）高手心態(tài)。這類相對高冷，雖然也是跟進歐美同類在做靶點，但藥物設計門檻通常較高，前面可能也就兩三家公司，且尚無大規(guī)模臨床驗證，最多有些First in human data。就國內(nèi)現(xiàn)狀看，這類企業(yè)數(shù)量不多，但水平普遍較高，僅有加科思等區(qū)區(qū)數(shù)家。也好理解，畢竟沒有金剛鉆，也不敢攬瓷器活。第一類沒什么說的，如無意外，大概率會逐漸退出歷史舞臺。第三類其實也是歐美Biotech打法，事實上已然不算fast follow，當屬創(chuàng)新前沿的探索者。真正難辦的是第二類。雖然me better也是國際通行做法，然則國內(nèi)的這類Biotech和旗下項目，面對挑戰(zhàn)并不低，至少包括：
- 那些臨床前設計的差異和優(yōu)勢，有多少最終能成功轉(zhuǎn)化成為臨床認可的優(yōu)勢，并進一步轉(zhuǎn)化為商業(yè)溢價？尤其某些分子所謂的優(yōu)效數(shù)據(jù)，借某大佬曾教誨的一句話忠告：10 folds，or your fault.
- 縱然項目數(shù)據(jù)相對已上市或者最快進展III期品種有優(yōu)勢，然而和自身同臺競爭的十幾個甚至幾十個后浪，又有多少優(yōu)勢？
- 即使科學上確是同靶點的Best in class，在中國市場，面對群狼環(huán)伺，商業(yè)價值有多少程度縮水？
- 待你的品種上市之日，F(xiàn)irst in class專利到期，便宜的仿制藥是不是該出來了？同適應癥的標準療法是否已經(jīng)升級，譬如像倫伐替尼這般沖擊索拉菲尼？
筆者始終認為，即便不是真正的me better，引入fast follow在中國依然是有存在價值的，考慮龐大患者群體以及支付能力差異，包括現(xiàn)在流行的非發(fā)達國家市場戰(zhàn)略，fast follow在中國無疑比歐美更有存在的理由。相信即使CDE出了臨床新規(guī)，也絕不會對fast follow趕盡殺絕，監(jiān)管還是會看品種和適應癥，評估是否槍口抬高幾寸。問題在于，一者是企業(yè)自己跟進fast follow也要有度，前面三五家還在跟也就罷了，八家十家了是否還要硬著頭皮上？再者，既然明知是fast follow，在測算商業(yè)價值時，究竟應該如何評估，是否還要大言不慚地定位原研獨家替代？種種這些，都是需要仔細掂量的。幕后推手：那些專業(yè)和不專業(yè)的創(chuàng)新藥資本
坦率地說，造成中國如今創(chuàng)新藥靶點扎堆的局面，背后的資本難辭其咎。中國的各路資本真正開始青睞創(chuàng)新藥，大抵始于13年之后，尤其在和黃醫(yī)藥和百濟神州首開未盈利藥企美股IPO先河之后。滿打滿算，至今不過區(qū)區(qū)六七年光景。在此之前，除了少數(shù)頭部機構(gòu)，絕大多數(shù)資本面對創(chuàng)新藥投資基本都是退避三舍，理由很簡單——看不懂。既看不懂科學，也看不懂企業(yè)發(fā)展路徑，更看不懂如何退出。都說二級市場“三根陽線改變信仰”，一級市場其實也不惶多讓。伴隨著若干標志事件后，國內(nèi)資本對創(chuàng)新藥熱情開始瞬間高漲，紛至沓來。唯一遺憾的是，資本對創(chuàng)新藥專業(yè)認知的提升速度，卻遠遠落后于投資熱情。挖幾個博士坐鎮(zhèn)團隊，請幾位專家顧問出謀劃策，翻閱一些研報、文獻，圈出一些熱門靶點和方向，這都不難。然而僅僅這般，對創(chuàng)新藥的決策依舊只能浮于表面。如此速成的創(chuàng)新藥投資結(jié)果便是，新鮮涌入的大量資本，只能一窩蜂去扎堆已然熱門的靶點，畢竟那些都有國外標桿參考，成藥風險不大。國內(nèi)有貝達，再早還有中信國建也是成功先例，總能去對投委會講個能懂的故事。相較而言，那些陌生冷門的靶點，卻很難獲得眷顧譬如回到數(shù)年前某個場景，兩個靶點研發(fā)方向，一個是全球銷售Top 5的靶點A，另一是陌生靶點B：開發(fā)難度更大，且彼時原研藥物才剛獲得FDA批準。你猜這時候，大多數(shù)資本會傾向選擇做哪個靶點的企業(yè)？縱然多年后的上帝視角告訴你，前者是TNF-α，后者是BLys，可是回到當時場景，又有多少資本的執(zhí)行者和決策者敢于放棄A，選擇B？話說回來，國內(nèi)這樣的投資態(tài)度，倒也并非單單見于創(chuàng)新藥。似這等扎堆群動、一擁而上的故事在中國投資版圖一再上演：14年的團購網(wǎng)站，15年的共享單車，16年的直播風口，再到后來的新式茶飲和AI，最新的故事主角聽說是，蘭州拉面？秦人不暇自哀，而后人哀之；后人哀之而不鑒之，亦使后人而復哀后人也。當然，國內(nèi)并非沒有對專業(yè)懂行的頭部基金，雖然數(shù)量不多。不過對這些高大上的機構(gòu)而言，卻又面臨著另外的困境。這些頭部基金對創(chuàng)新藥是有專業(yè)認知的。專業(yè)認知的最大優(yōu)勢在于能夠kill the losers——避開不靠譜、忽悠的項目，避開擁擠無望的賽道，等等。可僅僅這些依然不夠，要想精準pick the winners，還有更多挑戰(zhàn)，譬如：項目推進的效率，團隊融資的節(jié)奏，臨床運營的速度，監(jiān)管的態(tài)度，等等。這其中，最難把控的，恐怕還是創(chuàng)新本身在科學上的不確定性，須知在歐美，這才是創(chuàng)新藥真正的挑戰(zhàn)。資本都是趨利避害的。習慣歐美氛圍的頭部機構(gòu)精英們，本就對中國研發(fā)環(huán)境、監(jiān)管環(huán)境的缺乏足夠信任，對創(chuàng)始團隊的能力（也包括節(jié)操）也缺乏信任，再加上中國過去某些不太成功、甚至貽笑大方的全球首創(chuàng)新藥（自己腦補有哪些），使得他們真正直面創(chuàng)新藥的挑戰(zhàn)時，很難做到不遲疑：要不我們再看看手上的牌，然后換個輕松的做法？于是就有了，組個外企出來的明星團隊，再從國外License-in某些已進臨床中后期的明星項目，在國內(nèi)落地推進；于是就有了，選擇國外某些前沿小眾、有門檻并且已然風起的賽道，早早圈定賽道上原本不多、包括履歷注水的經(jīng)驗從業(yè)者，然后開始造勢融資；于是就有了，某些頭部企業(yè)牽頭攢局，拉上頭部投資機構(gòu)抱團，新公司成立伊始便高舉高打，一路快速殺向資本市場。這就都是門檻很高的打法，玩得起的資本在國內(nèi)并不多。不能說這些的做法完全沒有意義，畢竟License-in也罷，前沿小眾賽道也罷，攢局推進也罷，并未如某些靶點扎堆重復，完全是在制造過剩冗余。適當投機也不是壞事，還是那句話：賺錢嘛，不寒磣。只是這般動機，在荊棘遍布的創(chuàng)新藥之路上前行，究竟能走多遠，消耗甚至透支公眾的資源和信任同時，真正能創(chuàng)造多少價值，恐怕要打些問號了。近十年來，中國創(chuàng)新藥整體環(huán)境和層次都向前躍進了一大步，這是不爭的事實。雖然和歐美的國際同行比較，還有一定差距，然而任何歷史進程都勢必充滿曲折與反復，在摸索中修正前進的方向，也是常態(tài)。Fast follow靶點扎堆重復，這自然是亟待解決的問題。盡管如此，筆者并不認為對癥的藥方便是全力打壓Fast follow，力推FIC。一方面，中國創(chuàng)新藥當下產(chǎn)業(yè)環(huán)境，鼓勵若干First in class可取，鼓動全民First in class并不足取，具體理由可參考筆者之前一篇拙作《中國first in class新藥研發(fā) 還缺什么？》。另一方面，如前文所提及，無論是從滿足不同層級消費能力，或是原研同臺競技，一定數(shù)量的Fast follow在可見的時間內(nèi)仍是必須必要的。真正要轉(zhuǎn)變的，是研發(fā)方向抉擇的動機。First in class或是Fast follow，無論是創(chuàng)始人，亦或是背后的資本，都對候選藥物本身標簽關注過多，卻往往有意無意忽略了藥物研發(fā)初衷：臨床需求。克勞賽維茨《戰(zhàn)爭論》有言道：政治是目的，戰(zhàn)爭是手段。對我們這些新藥開發(fā)的推動者而言，倘若回歸初心，類比則是：臨床需求才是目的，藥物研發(fā)只是手段。是的，我們還有大量的臨床需求，遠未得到滿足?？v是已經(jīng)爆滿的腫瘤賽道，大量的在研項目仍然擠在有限的血液瘤、肺癌、乳腺癌等幾個瘤種。胰腺癌OS這么短，不值得關注嗎？GBM復發(fā)耐藥后幾乎無藥，不值得關注嗎？Claudin 18.2這么擁擠，為什么不關注一下胃癌腹膜轉(zhuǎn)移？腫瘤之外那么多適應癥，是否也需要研發(fā)和資本的來推動？
中國不同類型癌癥的在研藥物類型概覽
（http://doi.org/10.1038/d41573-020-00195-w）
只要研發(fā)的藥物能做到真正對接未滿足臨床需求，F(xiàn)irst in class也罷，fast follow也罷，適應癥拓展也罷，改良制劑也罷，老藥新用也罷，新組合combination也罷，都是有價值的，自會有買單意愿，為研發(fā)者帶來回報。事實上，政策之手一直是鼓勵針對未滿足臨床需求開發(fā)藥物的，包括罕見病目錄、兒童藥等明確的研發(fā)鼓勵政策，也包括CDE新出的腫瘤藥指導原則，只要是缺乏治療手段的適應癥，臨床及格線從來都是那些扎堆的成熟靶點更低的，尤其在近日CDE的臨床指導原則再度明確之后。至于商業(yè)潛力和競爭格局，扎堆靶點和賽道未來還有多少機會，更是無須贅言，冷暖自知。10年前，貝達成功上市?？颂婺幔嬲秊橹袊鴉ast follow首度破冰。回想那個充斥著抗生素、中藥注射劑以及各路神藥的年代，這樣的突破更顯彌足珍貴。如此這般fast follow，也正是中國當時迫切的需求，自然而然，先行的企業(yè)和那些資本也獲得了應有的豐厚回報。時至今日，對中國醫(yī)藥工業(yè)體系，做出這樣水準fast follow已非難事。然而，對當今舞臺上的Biotech也罷，資本也罷，還能否涌現(xiàn)出若干前行者，秉持貝達當年突圍的魄力，不再盲目從眾和畏懼風險，離開某些擁擠不堪的靶點和賽道，選擇從那些尚未滿足的臨床需求出發(fā)，回歸初心地去研發(fā)一些能使公眾真正獲益的品種呢？而這，或許才是患者、醫(yī)生、監(jiān)管，乃至整個國家，給予如此眾多的信任和資源之后，對中國創(chuàng)新藥的終極期盼。最后，關于投入、風險和回報的衡量，愿以這樣一段話與諸君共勉：而世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險遠，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。
