近日，基因細胞治療（Cell and Gene Therapy，下文簡稱CGT）領域再傳好消息：7月22日，藍鳥生物（bluebird bio）宣布，歐盟委員會（EC）已授予其一次給藥基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，又名Lenti-D）上市許可，用于治療18歲以下攜帶ABCD1基因突變的早期腦性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良患者（CALD）。
Skysona是歐盟（EU）批準的首款用于治療CALD的基因療法。該款產(chǎn)品的成功獲批，為熱火朝天的CGT領域如同再注入一針興奮劑。
自2017 年以來，CGT行業(yè)持續(xù)取得突破性進展，Kymriah、Luxturna、Zolgensma等里程碑式的CGT產(chǎn)品陸續(xù)獲FDA批準上市，相關領域投融資持續(xù)火爆。
目前，CGT行業(yè)已然成為最具發(fā)展?jié)摿Φ娜蛐郧把蒯t(yī)藥領域之一。
中國在這一前沿領域上的跟進動作上顯得十分迅速。自2015年開始，中國CGT相關的臨床試驗數(shù)量快速增長。
根據(jù)Frost & Sullivan的相關報告數(shù)據(jù)，2015到2020年間，中國累計開展了約250項CGT臨床試驗，已成為臨床試驗開展數(shù)量僅次于美國的地區(qū)，年復合增長率超過60%，位列全球第一。
目前，中國正在開展的CGT臨床試驗約100項，涉及大小公司約80家，市場一片蓬勃發(fā)展之勢。
2015-2020年全球細胞和基因療法臨床試驗累計開展情況比較
（來源：ClinicalTrials.gov，F(xiàn)rost & Sullivan整理）
在緊鑼密鼓開展的一系列研究下，2021這個被業(yè)內人士廣稱為“基因細胞治療年”的年份，開始有一系列亮眼成果閃現(xiàn)。
2021年6月，復星凱特的FKC876 (阿基侖賽注射液)獲批上市，中國迎來首款CAR-T產(chǎn)品;藥明巨諾于2020年向NMPA遞交了JWCAR029的上市申請，該款CAR- 產(chǎn)品也有望在今年獲批。另-邊,南京傳奇生物和美國強生公司合作的針對復發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的Cilta-ceI目前正在接受美國FDA優(yōu)先審查、歐盟EMA加速評估,該款產(chǎn)品憑借亮眼的臨床試驗數(shù)據(jù)(1b/2期中位18個 月的長期隨訪，客觀緩解率ORR達到98%,總生存期OS為81%)直接點燃了中國CGT行業(yè)對于全球市場的熱切期待……
隨著中國第一批基因細胞治療企業(yè)的研究成果逐漸落地，市場上泛起的熱切期待夾雜著對未來發(fā)展的美好憧憬，吸引著大批的“掘金者”——CGT研發(fā)企業(yè)如雨后春筍般出現(xiàn)，而此刻，“賣水人”——CGT CDMO的春天也悄然來臨。
與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，基因療法和細胞療法需要的研發(fā)投入更高。根據(jù)Frost & Sullivan的報告，細胞和基因療法在發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的研發(fā)費用在9億美元至11億美元，臨床階段的費用在8億美元至12億美元。因此，在基因療法和細胞療法研發(fā)領域，對于利用專業(yè)的外包研發(fā)生產(chǎn)團隊以降低成本的需求很高。由于較快的行業(yè)增速以及較少的企業(yè)數(shù)量，基因治療的CDMO目前正處于供不應求的狀態(tài)。
CGT CDMO市場像是一片待開發(fā)的藍海，吸引著無數(shù)精英人才入局。誰都想率先找到這片藍海下的大秘寶。于是，巨頭紛紛布局，初創(chuàng)跑步發(fā)展，當下的CGT CDMO行業(yè)，好不熱鬧。
與此同時，一大批中國企業(yè)家開始站在岔路口糾結：是加入高風險、高收益的CGT“掘金”隊伍，還是選擇當前發(fā)展更加初期、風險更低但前景十分可期的“賣水”CDMO？
這批中國企業(yè)家的“糾結”與“迷茫”，直接體現(xiàn)在當下CGT CDMO行業(yè)發(fā)展的紛麗畫卷上。我們可以看到，當前的CGT CDMO行業(yè)，不僅持續(xù)誕生了一批又一批的新生面孔，還出現(xiàn)了些許奇怪的行業(yè)現(xiàn)象——部分企業(yè)即是“掘金者”，又是“賣水人”。
作為被服務方的CGT客戶開始擔心“賣水人”在同其密切打交道的過程中窺探自己的“掘金”秘密。另外一邊，部分處于初期發(fā)展階段的CDMO又未徹底想明白未來企業(yè)的商業(yè)模式和發(fā)展道路。在自身處于暫時“迷?！钡陌l(fā)展階段的時候，他們還遇到其他一些小煩惱——自家員工電話上接到的不一定是訂單，還可能是同行競對欲以三五倍薪酬“挖人”的電話，甚至高價購買自家企業(yè)的采購清單……他們感慨，因著CGT行業(yè)技術壁壘更高，人才更稀缺，CDMO大市場里的“小魚”們競爭仍然很激烈。
如此熱鬧的CDMO市場，令人實在想一探究竟。動脈網(wǎng)想通過本文幫助大家了解：
1、CGT CDMO這個市場當下到底有多火？
2、CGT CDMO為什么被需要？需求的內在驅動力是什么？
3、CGT CDMO未來的市場需求是否可持續(xù)？“蛋糕”預估有多大？
CGT CDMO市場當下到底有多火？ 驗證一個市場的火熱程度，最簡單的方式就是了解資本市場為其付費的意愿，CGT CDMO市場亦是如此。動脈網(wǎng)對自2015年（CGT行業(yè)CDMO第一筆融資事件發(fā)生）以來CGT行業(yè)CDMO一級市場的歷史融資情況進行了不完全統(tǒng)計并制圖： 注：在本次統(tǒng)計中，融資額未披露事件的融資金額均計為零；融資額為數(shù)千萬元/逾千萬元均計為1千萬元；融資額為數(shù)億元/逾億元/超億元均計為1億元。 2015年-2021上半年CGT行業(yè)CDMO一級市場融資情況 （數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫、天眼查、企查查） 從2015年至今，CGT CDMO領域共發(fā)生約40起相關融資事件，融資總金額約為384,513萬元。在動脈網(wǎng)統(tǒng)計的40起融資事件中，有17起融資事件未披露相關融資金額，故以下統(tǒng)計融資金額整體低估。 2015年至今CGT行業(yè)CDMO 融資事件與融資總金額（動脈網(wǎng)制圖） 從相關融資事件變化趨勢來看，自2015年產(chǎn)生第一筆投資CGT CDMO事件起，相關融資事件數(shù)量基本呈持續(xù)上升態(tài)勢。其中，2020年上升勢頭最猛——2020年CGT CDMO的相關融資事件為16起，相比2019年的6起融資事件漲幅為166.7%。 2021年上半年的融資事件為7起。若2021下半年和上半年的融資事件數(shù)量相持平，似乎2021整體融資事件數(shù)量相較2020年有所下降。但實際情況是，2019、2020年這兩年的上半年相關融資事件數(shù)量分別為2起和5起，下半年融資事件分別為4起和11起，因此我們可以猜測，2021年或會延續(xù)和前兩年相同的情況。2021下半年融資事件或會更進一步，使得2021年整體融資事件仍維持增長態(tài)勢。 從融資金額來看，2020年CGT CDMO領域融資總金額增勢也極為迅猛。2020年CGT CDMO領域融資總金額相比2019年全年增長了375.2%。到目前為止，雖然2021年上半年CGT CDMO領域相關融資事件僅有7起，但7起相關融資事件的總金額（197,000萬元）已經(jīng)超過2020年全年16筆融資事件的融資總金額（147,300萬元）。 從年均單筆融資金額來看，2015年至今也持續(xù)呈增長態(tài)勢。目前來講，2021年上半年CGT CDMO領域年均單筆融資金額表現(xiàn)最為亮眼。2021年上半年CGT CDMO領域年均單筆融資金額為28,143萬元，相較2020年年均單筆融資金額（9,206萬元）增長了205.7%。 2015年至今CGT行業(yè)CDMO 融資事件與年均單筆融資金額（動脈網(wǎng)制圖） 我們再來看看融資輪次與融資金額之間的關系。從種子輪/天使輪到C輪，單筆融資金額與融資輪次存在正相關性：隨著融資輪次的增長，越往后單筆融資金額越高——C輪系列單筆融資額最高，6起相關融資事件的平均融資金額達到1.7億元。A輪與B輪系列平均單筆融資金額相差不大，分別為6842.5萬元和7336.08萬元。種子輪/天使輪單筆融資金額最低，為500萬元。 2015年至今CGT行業(yè)CDMO 融資事件與每輪平均融資金額（動脈網(wǎng)制圖） 2015年至今CGT行業(yè)CDMO 融資輪次與融資總金額、平均單筆融資金額（動脈網(wǎng)制圖） 從融資輪次與融資事件的相關性來看，2015年至今A輪系列融資事件最多，為16起；A輪系列融資總額最高，約為10.9億元。B輪系列融資事件數(shù)量緊跟其后，為12起；C輪系列融資總額位居第二，約為10億元。種子輪/天使輪與C輪系列融資事件數(shù)量相持平，均為6起。種子輪/天使輪融資總額最低，約為3000萬元。 CGT CDMO為什么被需要？需求是否可持續(xù)？“蛋糕”預估有多大？ 從以上披露的圖文數(shù)據(jù)我們可以了解到，CGT CDMO在近幾年發(fā)展十分迅猛。這也在一定程度上說明，市場對于CGT CDMO的需求在持續(xù)上升。那么，這種市場需求的內在驅動力是什么？ 對于初創(chuàng)企業(yè)來講，在企業(yè)發(fā)展早期，資金、團隊、過往經(jīng)驗方面都存在一定的短板，如何降低藥物研發(fā)風險，提升研發(fā)效率加快產(chǎn)品管線推進進程以順利獲得融資是企業(yè)家首要考慮的問題。如何解決這些問題，構成了CGT 企業(yè)將相關業(yè)務外包給CDMO的動機。 幾位不具名的CGT企業(yè)高管向動脈網(wǎng)簡單闡述了自己將生產(chǎn)業(yè)務外包的原因，主要包括： 1、降低早期研發(fā)生產(chǎn)風險以及成本。對初創(chuàng)企業(yè)來講，風險控制是需首要考慮的。在早期研發(fā)過程中，往往存在很多的不確定性；不確定性大，成本風險就會很高。CGT CDMO公司通常擁有大型細胞或載體庫，可以幫助藥企選擇適合的細胞或載體，并進行優(yōu)化，從而減少試錯成本，并提高研發(fā)成功率。 2、縮短企業(yè)研發(fā)周期。由于細胞與基因治療中使用的病毒載體具有高度多樣性和復雜性，所以其大量制造不僅非常耗時，而且需要數(shù)年才能構建相關的專業(yè)知識體系。很少有初創(chuàng)公司擁有足夠規(guī)模的工廠或專業(yè)知識來制造用于臨床試驗的病毒載體。 當然，以上幾點原因其實在很大程度上也適用于其他領域CXO的應用需求場景，但CGT CDMO不同的幾點還在于，CGT領域的生產(chǎn)外包率遠遠高于其他領域以及CGT CDMO在解決市場需求的延續(xù)性上也“更勝一籌”。 據(jù)J.P.Morgan 統(tǒng)計，CGT CDMO行業(yè)的外包率預估超過65%，而小分子和大分子CDMO的行業(yè)外包率目前約在40%附近。不僅是初創(chuàng)企業(yè)對于CCGT CDMO有強烈的需求，成熟的CGT研發(fā)企業(yè)也在積極尋求專業(yè)CDMO的服務；CGT行業(yè)的繁榮發(fā)展和未來前景為CGT CDMO的持續(xù)發(fā)展提供了足夠大的想象空間。 在文章開頭我們已經(jīng)提到，與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，CGT行業(yè)需要的研發(fā)投入更高，因此，CGT企業(yè)對于利用專業(yè)的外包研發(fā)生產(chǎn)團隊以降低成本的需求很高。 那么，導致CGT行業(yè)研發(fā)費用高的原因何在？——CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)化學藥更高的研發(fā)生產(chǎn)要求是主要原因之一。基因/細胞治療研究曾經(jīng)在過去的很長一段時間中，因為安全性問題被停滯。在近幾年行業(yè)復蘇后，為了保證產(chǎn)品的安全性，對于GMP體系的建立提出了極高的要求。因此，CGT行業(yè)對于研發(fā)和生產(chǎn)的要求遠遠大于傳統(tǒng)藥物。 以CAR-T療法為例，因其具有不同于傳統(tǒng)化藥和生物藥的諸多特點，對包括細胞培養(yǎng)和基因穩(wěn)定要求高，對環(huán)境極其敏感，易受多種因素（溫度、二氧化碳濃度、濕度）的影響。而作為遞送外源基因的載體，病毒載體需要同時滿足能嚴格控制外源基因表達、實現(xiàn)持續(xù)且可控的治療作用、具有靶細胞特異性、低毒副作用等相關條件。 目前，CGT產(chǎn)品開發(fā)的主要瓶頸之一即是病毒載體工藝及大規(guī)模GMP生產(chǎn)的工藝復雜、產(chǎn)能短缺和制備周期較長，這也限制了整個CGT行業(yè)的發(fā)展，同時也是CGT產(chǎn)品標出“天價”的主要原因之一。 病毒載體的生產(chǎn)被公認是CGT行業(yè)的主要挑戰(zhàn)和業(yè)界攻克方向，影響著CGT公司能否順利地從小規(guī)模試驗轉向大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。FDA前局長Scott Gottlieb博士曾表示“病毒載體的工業(yè)化量產(chǎn)能力是制約基因藥物發(fā)展的瓶頸之一?！彼€指出，基因治療標準審查時間有大約80%花在了生產(chǎn)和質量問題上。 復雜的技術機制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，使得CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。那么，CGT CDMO相較于其他領域外包需求“更勝一籌”的持續(xù)性如何體現(xiàn)？ 體現(xiàn)在成熟CGT對于CDMO的積極需求上。以推出全球首款CAR-T產(chǎn)品的跨國大藥企Novartis為例。Novartis與CDMO企業(yè)Oxford BioMedica公司簽訂了數(shù)年的合同，為其已上市基因療法產(chǎn)品Kymriah提供制造過程中所需要的病毒載體。包括像聯(lián)合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T產(chǎn)品的Kite/Gilead也赫然簽訂了CDMO外包服務協(xié)議。 通過將部分關鍵試劑/非核心輔料產(chǎn)品外包，藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗上，而無需浪費更多的時間來建立符合GMP標準的相關生產(chǎn)設備和其它資源。 除去CGT初創(chuàng)/上市企業(yè)對于CDMO本身的需求之外，判斷CGT CDMO市場需求是否可持續(xù)的另外一點，在于CGT行業(yè)的未來發(fā)展趨勢。 CGT為腫瘤、罕見病、慢病及其他難治性疾病提供了全新的治療理念和手段，具備了一般藥物可能無法企及的長期性、治愈性療效，有希望徹底治愈疾病。因此，伴隨CGT的研究在很早之前就已經(jīng)大量展開。國外幾款CGT產(chǎn)品的連續(xù)獲批，更是刺激了全球對于CGT產(chǎn)品研發(fā)的熱情。 據(jù)《Alliance for Regenerative Medicine 》數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年處在臨床研發(fā)階段的細胞和基因療法藥物的數(shù)量為1220項，相比2015年的631項實現(xiàn)翻倍。我們可以直接感受到細胞和基因療法行業(yè)的研究數(shù)目呈爆發(fā)式的增長。有文獻預測，2026年細胞和基因療法藥物臨床項目數(shù)量有可能達到11000項，倘若真的實現(xiàn)，就意味著細胞和基因療法行業(yè)以及相關的CDMO行業(yè)將進入爆發(fā)式發(fā)展階段。 我們再來看中國本土的CGT企業(yè)發(fā)展相關數(shù)據(jù)。據(jù)中國CGT領域融資交易情況顯示，2020年度CGT領域融資總金額約為126億美元，2016年至2020年復合年增長率達到59.3%。2020年IPO和私募基金金額顯著增加。業(yè)內人士判斷，2021年，CGT企業(yè)發(fā)展將持續(xù)這股發(fā)展勢頭。 2016-2020 中國CGT領域融資交易情況（來源：Frost & Sullivan《中國細胞與基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書》） 由此我們可以看到，CGT行業(yè)的繁榮發(fā)展前景，給予了CGT CDMO市場未來足夠的想象空間。 根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2016年至2020年，美國的細胞和基因治療CMO/CDMO市場規(guī)模從5億美元增至11億美元，復合年增長率為23.8%。與美國市場類似，歐洲細胞和基因治療的CMO/CDMO市場從2016年的3億美元增長到2020年的7億美元，增長迅速，復合年增長率為20.6%。 隨著CGT相關研究和臨床試驗的擴大，F(xiàn)rost & Sullivan預估，到2025年，全球細胞和基因治療CMO/CDMO市場將達到101億美元，2020年至2025年的復合年增長率為34.9%。中國的細胞和基因治療CMO/CDMO市場將是增長最快的市場，2020年至2025年的復合年增長率預計將達到51.1%。 如此看來，與專職“掘金”的CGT研發(fā)企業(yè)相比，專職“賣水”的CGT CDMO不僅大大降低了發(fā)展中的風險，未來的市場發(fā)展“錢”景也十分可期。況且，與其他領域相比，在CGT這塊“土壤”做“賣水”生意的團隊更為“吃香”——能得到更多的客戶資源、客戶的依賴性更強以及客戶的需求是從始至終的，伴隨其整個發(fā)展周期。 那么，在如此具有誘惑力的市場，有哪些“賣水”玩家已然入局？各家CGT CDMO的主營業(yè)務是什么？如何了解各家CDMO特色業(yè)務與對應實力？各家CGT CDMO目前在資本市場的表現(xiàn)如何？誰更受到資本市場的“青睞”與“疼愛”？CGT“掘金人”與“賣水人”為何會產(chǎn)生業(yè)務交疊的行業(yè)現(xiàn)象？站在岔路口上仍在“糾結”的企業(yè)家們，最終將會何去何從？
3、滿足監(jiān)管機構對于產(chǎn)品質量、安全上的合規(guī)要求。企業(yè)如果自行搭建生產(chǎn)平臺，在缺乏一定的經(jīng)驗前提和專業(yè)認識的情況下，平臺的很多產(chǎn)品可能達不到監(jiān)管機構的標準要求。專業(yè)CDMO憑借其豐富的生產(chǎn)平臺和嚴格的質檢措施可以解決企業(yè)對于產(chǎn)品在合規(guī)性上的擔憂。由此可見，一個具備成熟技術的專業(yè)CDMO對基因細胞治療的研發(fā)與生產(chǎn)具有重要推動作用。
