藥物臨床前研究，一個(gè)對(duì)于普羅大眾仍顯陌生的名詞，隨著醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)（CRO）的發(fā)展越來(lái)越頻繁地出現(xiàn)在公眾視野。乘著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起的東風(fēng)，臨床前研究在國(guó)內(nèi)受到前所未有的重視。概況：創(chuàng)新戰(zhàn)略驅(qū)動(dòng)高速增長(zhǎng)藥物臨床前研究是指藥物在進(jìn)入臨床研究階段之前的相關(guān)研究工作，一般包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥物臨床前生產(chǎn)和藥物臨床前評(píng)價(jià)3個(gè)方面。其中藥物發(fā)現(xiàn)包括藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及選擇、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化；藥物臨床前生產(chǎn)主要是化學(xué)藥和生物藥的實(shí)驗(yàn)研究、小量試劑和中間試劑；藥物臨床前評(píng)價(jià)則包括藥物動(dòng)力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)等。
來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開(kāi)資料整理我國(guó)的藥物研究發(fā)源于20世紀(jì)60年代。1963年衛(wèi)生部、化工部和商務(wù)部聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》，明確了藥品的定義，審批注冊(cè)程序，臨床研究，生產(chǎn)審批和審批藥品的范圍，提出了藥物在生產(chǎn)前需要經(jīng)過(guò)相關(guān)試驗(yàn)研究，形成了最早的注冊(cè)審批體系雛形。1979年《新藥管理辦法》和1985年《新藥審批辦法》《新生物制品審批辦法》以及后續(xù)的一系列補(bǔ)充規(guī)定，明確了各類新藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)和申報(bào)生產(chǎn)時(shí)需提供安全性、有效性、質(zhì)量、穩(wěn)定性、臨床試驗(yàn)等技術(shù)資料，藥品注冊(cè)政策體系初步形成。1999年國(guó)家藥監(jiān)局成立，進(jìn)一步確立藥品注冊(cè)審批監(jiān)督管理體制，2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布，此后在2005年、2007年和2020年分別修訂，藥品注冊(cè)政策進(jìn)入持續(xù)完善階段。
來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開(kāi)資料整理為提高創(chuàng)新效率，藥物臨床前研究作為藥品研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，20世紀(jì)80年代初在美國(guó)已出現(xiàn)研發(fā)外包模式，CRO產(chǎn)業(yè)最初聚焦于臨床前和臨床藥物的研發(fā)，在隨后數(shù)10年的發(fā)展中，經(jīng)歷了擴(kuò)張、合并和重組這3個(gè)階段，并成為了真正意義上的全球性產(chǎn)業(yè)。2001年，藥明康德集團(tuán)成立上海藥明，進(jìn)入臨床前CRO領(lǐng)域，拉開(kāi)了中國(guó)本土CRO發(fā)展序幕。2003年國(guó)家食藥監(jiān)局通過(guò)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)申辦者可委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，在法規(guī)上肯定了CRO公司在新藥研發(fā)中的作用和地位。發(fā)展至今，臨床前CRO已成為藥品研發(fā)中的關(guān)鍵組成部分，以及我國(guó)生物制藥創(chuàng)新遠(yuǎn)景的必要組成，維持著生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的活力。此前我國(guó)藥品研發(fā)企業(yè)以仿制藥為主，藥品安全性和有效性已得到驗(yàn)證，在藥品藥理、毒理研究階段的業(yè)務(wù)需求較小，臨床前CRO市場(chǎng)規(guī)模相對(duì)有限。國(guó)家頂層設(shè)計(jì)要求新藥創(chuàng)新、逐步與國(guó)際同軌之后，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制為主轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新，促進(jìn)了制藥企業(yè)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面的投入，直接帶動(dòng)臨床前CRO的增長(zhǎng)。2014年我國(guó)臨床前CRO市場(chǎng)規(guī)模約7億美元，到2020年達(dá)到21億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率約20%。我國(guó)臨床前CRO目前尚處于初級(jí)發(fā)展階段，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年仍將保持20%的高速增長(zhǎng)，至2024年成長(zhǎng)至41億美元規(guī)模。
圖 3 ：我國(guó)臨床前CRO市場(chǎng)規(guī)模（億美元）來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開(kāi)資料整理近年來(lái)支持新藥研發(fā)、醫(yī)保改革、鼓勵(lì)醫(yī)藥外包服務(wù)等一系列政策陸續(xù)出臺(tái)，極大促進(jìn)了臨床前研究的規(guī)模壯大，第三方專業(yè)化服務(wù)趨勢(shì)明顯。一是通過(guò)加速新藥審評(píng)刺激企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)積極性。2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》出臺(tái)，拉開(kāi)了以“解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓”為目標(biāo)和“改進(jìn)藥品臨床試驗(yàn)審批”“鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥”為主要任務(wù)的改革序幕。后續(xù)《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行有限審評(píng)審批的意見(jiàn)》《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》等系列政策的出臺(tái)直接推動(dòng)新藥研發(fā)。疊加藥品上市許可持有人制度等政策落地，新藥審評(píng)審評(píng)明顯提速，激發(fā)了優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)企業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)積極性。二是調(diào)整醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)強(qiáng)化創(chuàng)新藥和器械的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。醫(yī)保政策從整體控費(fèi)轉(zhuǎn)向支持創(chuàng)新。2019年醫(yī)保局發(fā)布《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》并建立動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，通過(guò)加快調(diào)整頻率縮短創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保時(shí)間。2020年底《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開(kāi)展的意見(jiàn)》建立常態(tài)化集采機(jī)制，意味著仿制藥利潤(rùn)被大幅壓縮，倒逼企業(yè)轉(zhuǎn)向新藥研發(fā)。三是政策引導(dǎo)和支持醫(yī)藥研發(fā)外包。作為支持創(chuàng)新藥發(fā)展的配套手段，幫助企業(yè)降低前期研發(fā)成本，未來(lái)的政策導(dǎo)向是通過(guò)支持第三方服務(wù)推動(dòng)臨床前研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步專業(yè)化。早在2009年《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)促進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展若干政策的通知》就提出推進(jìn)生物醫(yī)藥研發(fā)外包，2018年國(guó)家發(fā)改委、工信部、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于組織實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)專項(xiàng)的通知》，開(kāi)展實(shí)施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)專項(xiàng)，對(duì)符合條件的生物醫(yī)藥CRO和醫(yī)藥制造外包服務(wù)（CMO）進(jìn)行國(guó)家補(bǔ)助計(jì)劃。與此同時(shí)，為打造本地醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展態(tài)勢(shì)，各省市也紛紛出臺(tái)相關(guān)鼓勵(lì)和引導(dǎo)性政策，大力鼓勵(lì)支持本地區(qū)第三方研發(fā)及代工生產(chǎn)服務(wù)發(fā)展。競(jìng)爭(zhēng)：加速整合強(qiáng)化龍頭優(yōu)勢(shì)臨床前CRO的發(fā)展呈現(xiàn)兩級(jí)分化的格局。在新藥研發(fā)方面，頭部企業(yè)寡頭化競(jìng)爭(zhēng)，例如專注于安全性評(píng)價(jià)的昭衍新藥、專注于藥物發(fā)現(xiàn)的康龍化成、專注于藥效評(píng)價(jià)的中美冠科等，而大多數(shù)臨床前CRO企業(yè)規(guī)模小、服務(wù)能力差。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)外包企業(yè)上千家，營(yíng)收500萬(wàn)元以下的企業(yè)占65%，這些企業(yè)主要承接一些技術(shù)需求較低、門(mén)檻不高的服務(wù)內(nèi)容，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈。在行業(yè)快速增長(zhǎng)且競(jìng)爭(zhēng)加劇的背景下，企業(yè)兼并加速、行業(yè)集中度提高是必然趨勢(shì)。
圖 4：2020年國(guó)內(nèi)臨床前CRO市場(chǎng)占有率來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開(kāi)資料整理在地域分布上，臨床前CRO企業(yè)主要分布在北京、上海、江蘇等沿海發(fā)達(dá)地區(qū)，共同特征是產(chǎn)業(yè)園區(qū)發(fā)展相對(duì)成熟、醫(yī)藥企業(yè)相對(duì)集中、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展活躍、人才以及教育資源較為豐富等。截至2020年底，北京市CRO企業(yè)數(shù)量位于全國(guó)榜首，共268家，其中134家臨床前CRO企業(yè)和44家綜合CRO企業(yè)；上海市共有187家CRO企業(yè)，其中97家臨床前CRO企業(yè)和23家綜合CRO企業(yè)；江蘇省CRO企業(yè)數(shù)量位于全國(guó)第三，共182家，其中95家臨床前CRO企業(yè)和28家綜合CRO企業(yè)，主要分布于蘇州、南京、泰州3個(gè)城市。而隨著行業(yè)兼并提速和各地區(qū)生物醫(yī)藥研發(fā)投入的增加，未來(lái)臨床前CRO龍頭企業(yè)將加速在內(nèi)陸重點(diǎn)城市的布局。
圖 5 ：國(guó)內(nèi)CRO企業(yè)地域分布（家）來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開(kāi)資料整理國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)支出不斷擴(kuò)大，增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于全球水平。2014年我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)投入約93億美元，2020年增長(zhǎng)至285億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率約20%，未來(lái)預(yù)計(jì)仍將保持年均20%以上的高速增長(zhǎng)。
圖 6 ：中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)投入（億美元）來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開(kāi)資料整理得益于相關(guān)政策對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的持續(xù)支持，總體來(lái)看臨床前研究呈現(xiàn)以下3大發(fā)展趨勢(shì)：一是臨床前CRO機(jī)構(gòu)由發(fā)達(dá)國(guó)家向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移。由于專利藥到期、新藥研發(fā)速度變慢以及專利政策的調(diào)整，跨國(guó)制藥企業(yè)面臨著收入增長(zhǎng)放緩的壓力。為提高新藥投放效率，跨國(guó)制藥企業(yè)開(kāi)始在全球范圍整合研發(fā)體系，將部分研發(fā)工作轉(zhuǎn)移到新興市場(chǎng)國(guó)家。以中國(guó)為代表的發(fā)展中國(guó)家具備成本優(yōu)勢(shì)、人才供給優(yōu)勢(shì)，以及國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)催生的大量需求，推動(dòng)CRO行業(yè)快速發(fā)展，全球外包服務(wù)市場(chǎng)陸續(xù)開(kāi)始從西方成熟市場(chǎng)向亞洲等新興市場(chǎng)轉(zhuǎn)移。二是CRO行業(yè)內(nèi)融合提速，發(fā)展呈縱向一體化。從醫(yī)藥研發(fā)環(huán)節(jié)上看，新藥研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)化工程，行業(yè)內(nèi)的參與者不僅要在各自專精的階段提供高質(zhì)量的研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)，還需要圍繞客戶需求不斷拓展產(chǎn)業(yè)鏈上下游領(lǐng)域，通過(guò)高標(biāo)準(zhǔn)、全產(chǎn)業(yè)鏈、與客戶形成長(zhǎng)期合作關(guān)系等構(gòu)筑競(jìng)爭(zhēng)壁壘。近年來(lái)，CRO產(chǎn)業(yè)上下游融合、CRO向醫(yī)藥外包綜合服務(wù)（CDMO）融合，CDMO向CRO融合，CRO向醫(yī)藥營(yíng)銷外包（CSO）融合，CRO向相關(guān)產(chǎn)業(yè)融合，提供從前端研發(fā)到后端生產(chǎn)到相關(guān)產(chǎn)業(yè)的一站式服務(wù)，縱向一體化發(fā)展成為外包服務(wù)龍頭的重要戰(zhàn)略布局。三是CRO與藥企間的戰(zhàn)略合作持續(xù)深化。隨著CRO專業(yè)服務(wù)能力的提升，企業(yè)合作模式也發(fā)生變化。從傳統(tǒng)的合同交付模式，到進(jìn)階的部分執(zhí)行模式，再到戰(zhàn)略層面的共同研發(fā)模式，CRO與企業(yè)間的捆綁程度逐漸加深。在戰(zhàn)略合作模式下，CRO與企業(yè)共同投資研發(fā)項(xiàng)目，共同承擔(dān)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在把控風(fēng)險(xiǎn)的情況下大大提高CRO收入。CRO集中度提升、行業(yè)龍頭服務(wù)能力加強(qiáng)、新藥研發(fā)成本和風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越高等發(fā)展環(huán)境推動(dòng)越來(lái)越多的CRO與大型跨國(guó)藥企建立風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、利益共享的合作研發(fā)模式。結(jié)語(yǔ)：專業(yè)服務(wù)加速產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新在鼓勵(lì)創(chuàng)新與接軌國(guó)際的大背景下，創(chuàng)新藥發(fā)展是大勢(shì)所趨，藥物臨床前研究的重要性愈發(fā)凸顯。而隨著新藥研發(fā)成本持續(xù)提升，研發(fā)難度持續(xù)加大，成功率不斷降低，生物醫(yī)藥企業(yè)與臨床前CRO合作的必要性也逐步提升。對(duì)于生物醫(yī)藥企業(yè)而言，應(yīng)結(jié)合自身戰(zhàn)略定位，合理規(guī)劃研發(fā)投入，加強(qiáng)與CRO的戰(zhàn)略合作以實(shí)現(xiàn)降本增效，加速藥械研發(fā)進(jìn)程。而對(duì)于正在謀劃生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的地區(qū)，政府和園區(qū)機(jī)構(gòu)需要重視第三方專業(yè)服務(wù)平臺(tái)的構(gòu)建，在產(chǎn)業(yè)集聚初期合理布局相應(yīng)臨床前CRO機(jī)構(gòu)，并配套相應(yīng)的支持政策，有助于降低中小企業(yè)研發(fā)成本，加快本地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)培育速度。
