2021年初，幾家研究機(jī)構(gòu)拜訪中國(guó)“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥的幾位高管。此時(shí)，上市公司恒瑞的市值還在6000億元的高峰徘徊。對(duì)于國(guó)內(nèi)Biopharma（創(chuàng)新藥企業(yè)新興巨頭）開展的如火如荼的收購(gòu)License-in，它依舊習(xí)慣了自己研發(fā)，沒有特別看重此類合作。也不過是半年多的時(shí)間，恒瑞陷入了多事之秋：集采造影產(chǎn)品丟標(biāo)、市值幾近腰斬。創(chuàng)始人孫飄揚(yáng)再度出山。半個(gè)月以來，兩筆10幾億人民幣的大手筆收購(gòu)國(guó)內(nèi)Biotech的項(xiàng)目，完全打破了以往恒瑞小心謹(jǐn)慎、舍不得花錢的形象。繼恒瑞醫(yī)藥1億元入股大連萬春并擬13億元購(gòu)買普那布林相關(guān)權(quán)益后；沒過幾天，9月5日它又公布與天廣實(shí)生物就第三代抗CD20抗體展開合作。國(guó)內(nèi)那些過去幾十年靠仿制藥辛苦賺錢的國(guó)內(nèi)大藥企們，也開啟了“本土買買買”的倍速模式。同處于傳統(tǒng)大藥廠陣營(yíng)的石藥、正大天晴，近日也分別與康寧杰瑞、億一生物達(dá)成了數(shù)億元的戰(zhàn)略合作。此前，它們像恒瑞一樣，總是什么事情都要自己做，寧愿閉門搞研發(fā)，也不愿意浪費(fèi)錢和花錢不眨眼的資本競(jìng)爭(zhēng)：要知道，它們賺的錢可是靠把藥一瓶瓶賣出去換來的，而不是找一個(gè)資本接盤俠或等著上市圈一筆錢退出。所以，當(dāng)它們花錢買Biotech，是到了不得不買，而且覺得花錢花得值的時(shí)刻。在集采和資本市場(chǎng)的壓力下，需要找尋新增長(zhǎng)點(diǎn)的中國(guó)大藥企，和已經(jīng)做出了一些成績(jī)，但成績(jī)沒有好到賣到國(guó)外去的本土創(chuàng)新藥企，終于開到了同一個(gè)交匯路口上。多位業(yè)界人士對(duì)深藍(lán)觀都表達(dá)了相似的觀點(diǎn)：國(guó)內(nèi)橫向合作（License-in/戰(zhàn)略性投資）的趨勢(shì)越發(fā)清晰，甚至收并購(gòu)的大潮也可能在這幾年到來。這也是歐美國(guó)家過去的故事，一眾國(guó)外大藥企的發(fā)展史就是一部合作與收并購(gòu)的歷史。樂觀主義者似乎已經(jīng)看到了大藥企在中國(guó)的誕生：“現(xiàn)在到了轉(zhuǎn)型升級(jí)、拉出差距的時(shí)候了——從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，由銷售驅(qū)動(dòng)型轉(zhuǎn)向產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)型?！边@位從業(yè)者堅(jiān)信自己看到了未來：恒瑞等大藥企放下“面子”積極License-in（授權(quán)引入），中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)也從跟隨式全自主研發(fā)模式進(jìn)入“自研+授權(quán)引進(jìn)后合作研發(fā)”并行的新階段。而此前，體量介于Big Pharma和Biotech之間的國(guó)內(nèi)Biopharma，它們既有自研又有海外引進(jìn)，既不拒絕資本，又開拓市場(chǎng)的新型制藥企業(yè)，如再鼎、百濟(jì)等企業(yè)，原本就是License-in的核心力量。近年來，它們也在積極引進(jìn)國(guó)內(nèi)Biotech的管線。隨著恒瑞們的跑步入場(chǎng)，國(guó)內(nèi)藥企的競(jìng)合關(guān)系會(huì)是怎樣的走向？當(dāng)中國(guó)制藥企業(yè)開始進(jìn)展到歐美二三十年前的階段時(shí)，我們看到了前兆，但能否等到同樣的結(jié)局：中國(guó)的羅氏是不是已經(jīng)在路上？
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舍得花錢：
恒瑞們的被迫選擇還是主動(dòng)擁抱？
長(zhǎng)期以來，國(guó)內(nèi)藥企的三大陣營(yíng)（Big Pharma、Biopharma和Biotech）各自為戰(zhàn)、鮮少展開合作。其中，恒瑞這種Big Pharma更是專注自研，幾乎沒有License-in任何研發(fā)管線。而最近，恒瑞除了與國(guó)內(nèi)Biotech發(fā)生兩項(xiàng)合作。更早一點(diǎn)，在恒瑞高管們尚未顯示出大手筆買買買的熱情時(shí)，今年2月，恒瑞醫(yī)藥小試牛刀，以自籌資金2000萬美元認(rèn)購(gòu)瓔黎藥業(yè)6.67%股份。從幾乎為0到3項(xiàng)合作，背后發(fā)生了什么？多位業(yè)內(nèi)人士表示，以恒瑞為代表的傳統(tǒng)大藥企開始真正感受到壓力，邁入創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型陣痛期。“前兩年（國(guó)內(nèi)制藥業(yè)）完成了從仿制到仿創(chuàng)的轉(zhuǎn)型，現(xiàn)在正經(jīng)歷從仿創(chuàng)到真正創(chuàng)新的階段，可能會(huì)加大一些痛苦，但也伴隨很多機(jī)會(huì)?！币讋P資本合伙人張驍這樣說道。首先是面臨業(yè)績(jī)的承壓，隨著集采的常態(tài)化制度化，未來仿制藥的生存空間不容樂觀，而仿制藥一直是傳統(tǒng)藥企的營(yíng)收主力。再者，其創(chuàng)新藥管線多數(shù)還在臨床試驗(yàn)前期，短期內(nèi)無法挑起營(yíng)收“大梁”?！耙院闳馂槔?，它現(xiàn)在有60多個(gè)處于臨床I期管線，明年可能有一半能做完I期，但距離它們真正上市至少還要3年。”一位券商的醫(yī)療分析師向深藍(lán)觀分析。相比之下，以License-in的方式引進(jìn)新藥，能很大程度上縮短產(chǎn)品商業(yè)化的時(shí)間。那么它們就可以作為新增量，用于彌補(bǔ)仿制藥品種可能出現(xiàn)的業(yè)績(jī)下滑。
-02-
合作與收購(gòu)：
“賣身”的Biotech站在“抱團(tuán)取暖”的前夜
和恒瑞相似的是，Biotech們也遇到了另一種困境。 2021年9月17日，Biotech公司海和藥物的科創(chuàng)板IPO事宜再次被否決；同一天，另一家創(chuàng)新藥公司百奧泰在去年8月份開始，在香港聯(lián)交所兩次提交上市申請(qǐng)資料后，撤回上市申請(qǐng)。融資、上市，這條路越來越難走，留給Biotech的時(shí)間好像不多了。“國(guó)內(nèi)上市機(jī)制比較多，大家很容易把公司做上市。大部分小公司心氣比較高，都希望能發(fā)展成中大型體量的公司?！边@位券商的分析師依舊記得幾年前Biotech公司的普遍想法。而近兩年港股18A、科創(chuàng)板開通后，基于對(duì)生物科技企業(yè)不做盈利要求的上市制度，大量剛剛進(jìn)入II期臨床的創(chuàng)新藥企業(yè)得以在國(guó)內(nèi)上市，外部環(huán)境確實(shí)讓這些公司夢(mèng)想成真。但當(dāng)資本開始擠泡沫時(shí)，如何在擠泡沫的過程中活下來，成為中國(guó)Biotech們的當(dāng)務(wù)之急。幾乎每個(gè)人都知道，國(guó)內(nèi)Biotech要生存下去，首先需要多轉(zhuǎn)向Best-in-class或First-in-class藥物的研發(fā)，但這是最難走的一條路。其次，另一條稍顯簡(jiǎn)單但確實(shí)可行的路就是多方合作。只有極少數(shù)的Biotech能將產(chǎn)品賣給國(guó)外大藥企?！罢l都愿意成為像諾誠(chéng)健華和天境生物這樣的企業(yè)，能將自己的產(chǎn)品多l(xiāng)icense-out給國(guó)外的大藥企。這樣才能走向國(guó)際化建立更高的創(chuàng)新壁壘?！币晃粯I(yè)界資深的BD專家表示。天境生物曾創(chuàng)下中國(guó)生物科技公司史上最大跨國(guó)對(duì)外授權(quán)戰(zhàn)略合作：2020年8月，天境生物宣布同艾伯維就天境自主研發(fā)的CD47單抗在全球開發(fā)和商業(yè)化開展合作，該項(xiàng)交易金額高達(dá)29億美元。但遺憾的是，大多數(shù)中國(guó)Biotech的創(chuàng)新藥都是Me-too藥，很難入國(guó)外藥企的法眼?！澳阕隽艘粋€(gè)First-in-class的原創(chuàng)性新藥，我稍微改一下就成為一個(gè)創(chuàng)新藥了?！眹?guó)外的藥企怎么可能買？因此，和國(guó)內(nèi)大藥企、創(chuàng)新藥巨頭合作，成為更實(shí)際的選擇。在“上市”這條路逐漸被收窄，剩下的只有在“市場(chǎng)渠道”這條路上做文章，新手一時(shí)半會(huì)兒還沒辦法踩出來，而這正是傳統(tǒng)大藥企的強(qiáng)項(xiàng)。如果雙方分工合作，Biotech補(bǔ)齊銷售短板，這不僅會(huì)成為現(xiàn)實(shí)中活下來的唯一選擇，也幾乎一定會(huì)成為資本市場(chǎng)上最新的好故事。“康方生物在IPO前，因?yàn)槠淇筆D-1抗體藥物派安普利單抗（國(guó)產(chǎn)第五個(gè)抗PD-1抗體）和正大天晴合作，估值得到很大的提升?！盉D專家說道。
-03-
當(dāng)國(guó)內(nèi)大藥企遇見biotech：
難兄難弟還是惺惺相惜？
就License-in模式而言，恒瑞這樣的Big Pharma趕了個(gè)晚集。License-in的頂峰時(shí)被用到了VIC模式下，即風(fēng)險(xiǎn)投資（VC）、知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）、研發(fā)外包服務(wù)（CRO）相結(jié)合。最大的優(yōu)勢(shì)是“快”，自己不擅長(zhǎng)的直接買，省去早期研發(fā)的漫長(zhǎng)過程，建立管線贏得融資，實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市提速。Biopharma的License-in最活躍，但多以國(guó)外管線為主。根據(jù)張驍?shù)拈L(zhǎng)期觀察，“一些國(guó)內(nèi)Biopharma企業(yè)在還是Biotech的時(shí)候，就在積極地License-in海外產(chǎn)品?！眲?chuàng)業(yè)初期，這類公司通過引進(jìn)國(guó)外管線并推進(jìn)產(chǎn)品快速上市，從而較快建立起完整的創(chuàng)新藥產(chǎn)銷研體系。最典型的是以License-in模式起家的再鼎醫(yī)藥，自 2014 年成立至今它共合作了 15 例授權(quán)引進(jìn)項(xiàng)目，主要涉及賽諾菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics 等跨國(guó)制藥企業(yè)。云頂新耀是另一家以License-in模式為主的藥企，它成立于2017年并于去年上市，在上市前的三年時(shí)間里共授權(quán)引進(jìn)了8個(gè)產(chǎn)品，“（成立）第一年引進(jìn)了3個(gè)，第二年是3個(gè)，到第三年是2個(gè)，交易金額也是越來越高?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士告訴深藍(lán)觀。就在不久前，云頂新耀接連又引進(jìn)了兩個(gè)項(xiàng)目：一是引入Providence的mRNA新冠疫苗，將支付其1億美元預(yù)付款，以及后續(xù)高達(dá)4億美元的里程碑款項(xiàng)；二是云頂新耀以高達(dá)5.6億美元引進(jìn)了信諾維醫(yī)藥、中國(guó)抗體制藥的新一代BTK抑制劑。值得注意的是，以上多家公司授權(quán)引進(jìn)的多是國(guó)外的藥物研發(fā)管線。但最近，Biopharma與國(guó)內(nèi)Biotech的合作正在不斷升溫。自2015年722事件以來，醫(yī)藥政策改革的思路就是與國(guó)際化接軌。隨著2017年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）成員，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的價(jià)值開始慢慢凸顯。近幾年創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展繁榮，一批創(chuàng)新藥管線即將步入收獲期，國(guó)內(nèi)大藥企可選的好標(biāo)的多了起來。去年8月，百濟(jì)神州先后達(dá)成了兩項(xiàng)與創(chuàng)新藥企業(yè)的合作，先是以1.65億美元獲百奧泰貝伐珠單抗生物類似藥中國(guó)權(quán)益，后與丹序生物宣布合作開發(fā)后者的新冠病毒治療性抗體。今年近兩個(gè)月內(nèi)，信達(dá)生物也完成了兩項(xiàng)合作：與亞盛生物共同商業(yè)化第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351，與勁方醫(yī)藥共同開發(fā)已獲得臨床批準(zhǔn)的KRAS G12C抑制劑GFH925。△來源：公司公告，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（圖片來自新康界）值得一提的是，國(guó)內(nèi)企業(yè)之間的交易不是簡(jiǎn)單的買入和賣出，而是都在研發(fā)上深度融合，在資金和技術(shù)上分工合作、實(shí)現(xiàn)雙贏。這一點(diǎn)已經(jīng)與此前有所不同，“以前引進(jìn)國(guó)外管線，大多數(shù)都是買斷它在中國(guó)大陸的市場(chǎng)權(quán)益，然后拿到中國(guó)注冊(cè)申報(bào)?！彼幹蔷W(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉告訴深藍(lán)觀。國(guó)內(nèi)Biotech管線，此刻開始面臨與中國(guó)Big Pharma和Biopharma兩大陣營(yíng)合作的選擇。 “在觀念和思維模式上，Biopharma與Biotech企業(yè)更加一致，資金也更加充裕，因此在和Biotech企業(yè)的合作中更具優(yōu)勢(shì)；而傳統(tǒng)藥廠則相對(duì)穩(wěn)健而強(qiáng)勢(shì)，更注重對(duì)產(chǎn)品后期開發(fā)銷售的主導(dǎo)權(quán)以及未來的現(xiàn)金流能否實(shí)現(xiàn)?！睆堯斦J(rèn)為。到底選誰合作，很多時(shí)候取決于Biotech更看重產(chǎn)品協(xié)同（聯(lián)合給藥的效果1+1＞1甚至1+1＞2）還是商業(yè)化能力。一般而言，商業(yè)化能力是Biotech最缺乏的。恒瑞這樣的傳統(tǒng)大藥企，在引進(jìn)國(guó)外項(xiàng)目上，顯然不如Biopharma舍得花錢。而且，在和Biotech合作時(shí)，Big Pharma不如Biopharma靈活。因?yàn)榇笏幤蟊旧淼难邪l(fā)管線較多，所以合作管線的選擇受到更多限制，有更多管線沖突不能選擇。而中型體量的Biopharma則包袱較少，更能輕裝上陣。“比如君實(shí)、信達(dá)，它們的管線數(shù)量比較合理，百濟(jì)神州的管線就相對(duì)較多（包含合作產(chǎn)品）；但這幾家Biopharma都擁有PD-1抑制劑，在管線上仍然具有和外部協(xié)同合作的機(jī)會(huì)?！比提t(yī)療分析師表示。此外就BD能力而言，從業(yè)者透露，大部分傳統(tǒng)藥企的BD團(tuán)隊(duì)都很年輕還沒搭建好體系，是競(jìng)爭(zhēng)不過再鼎的。其中，傳統(tǒng)藥企中只有先聲藥業(yè)算比較有經(jīng)驗(yàn)，做過不少License-in和并收購(gòu)項(xiàng)目。截至目前，先聲藥業(yè)已經(jīng)與BMS、安進(jìn)、思路迪、康寧杰瑞等新銳生物科技藥企展開過新藥授權(quán)合作。但恒瑞多年深耕中國(guó)醫(yī)療市場(chǎng)，在商業(yè)化落地方面，深諳本土規(guī)則。一家美國(guó)Biotech公司的高管最近在物色國(guó)內(nèi)的合作方，他坦言：“我們肯定還是會(huì)考慮像恒瑞這樣的，因?yàn)槎唐趦?nèi)商業(yè)能力更強(qiáng)，另外它跟醫(yī)院很熟，臨床推進(jìn)得也快?！彼掍h一轉(zhuǎn)，“但前提是價(jià)格或利益對(duì)等，因?yàn)楹闳穑ǔ鲥X）比較摳門，所以沒什么人愿意和它談。作為姐妹公司，豪森藥業(yè)就比較大方?！?/span>從前國(guó)內(nèi)Big Pharma、Biopharma和Biotech的競(jìng)爭(zhēng)格局涇渭分明，但現(xiàn)在它們之間的邊界開始模糊——從競(jìng)爭(zhēng)開始走向競(jìng)爭(zhēng)與合作并存。盡管都與本土Biotech展開合作，但Big Pharma和Biopharma之間將仍然以競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系為主?！拔磥?0年藥企的排名將會(huì)經(jīng)歷大洗牌?！睆堯攲?duì)深藍(lán)觀表示。多位采訪對(duì)象都認(rèn)為，早早用“自研+授權(quán)引進(jìn)”兩條腿走路的Biopharma有望超越現(xiàn)在的Big Pharma。大藥企和創(chuàng)新藥新貴身處聚光燈下，它們與Biotech競(jìng)合關(guān)系的變化自然引人注目。但其實(shí)中型企業(yè)也緊隨其后，紛紛尋求與Biotech的合作或股權(quán)投資，“找我們咨詢的中型藥企還不少，只是可能還沒引起重視，（我們幫它們）對(duì)一些標(biāo)的（Biotech）進(jìn)行估值并判斷該不該買。”李天泉說道。
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合并之后：
我們進(jìn)入了一個(gè)美國(guó)故事，但是否有同樣的結(jié)局？
在制藥領(lǐng)域，尤其是創(chuàng)新藥領(lǐng)域，美國(guó)依舊是業(yè)界老大?！吨扑幗?jīng)理人》雜志公布的數(shù)據(jù)顯示，2017年和2018年全球制藥企業(yè)TOP50排名表中，美國(guó)遠(yuǎn)超第二名日本，分別是16家和17家。最新的公開數(shù)據(jù)顯示，2020年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 53 款創(chuàng)新藥，其中 40 個(gè)為全球范圍內(nèi)首次批準(zhǔn)。這兩個(gè)數(shù)字都居全球首位。在歐美國(guó)家，藥企之間的M&A已成為常態(tài)?！拔乙恢毕嘈?，中國(guó)制藥業(yè)以后各方面都會(huì)像美國(guó)，相比之下中國(guó)過去M&A案例較少。但在行業(yè)有遇到壓力的時(shí)候，M&A基本上就是出路?！盉D領(lǐng)域的從業(yè)者這樣認(rèn)為。當(dāng)中國(guó)本土藥企之間的合作才開始冒頭，有人已經(jīng)預(yù)見M&A（收購(gòu)與兼并）的潮水也不遠(yuǎn)了。更有人推測(cè)，中國(guó)由此開始走上美國(guó)制藥業(yè)的路徑，而中國(guó)的“羅氏”也在成長(zhǎng)的路上。這究竟是樂觀主義者一廂情愿的想象，還是一個(gè)真切的未來？而一些更加務(wù)實(shí)而不是悲觀的業(yè)內(nèi)人士，給出了另一個(gè)判斷。 他們表示，美國(guó)多元化、強(qiáng)大的支付市場(chǎng)，撐起了創(chuàng)新藥的研發(fā)和變現(xiàn)。而中國(guó)以醫(yī)保為主的支付市場(chǎng)，難以撐起中國(guó)整個(gè)創(chuàng)新藥的發(fā)展。 他們得出這一結(jié)論，基于藥物研發(fā)領(lǐng)域的“雙十”定律，即一款創(chuàng)新藥研發(fā)成功需要耗時(shí)十年時(shí)間，花費(fèi)十億美元。而如今研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)飆升到了二十億，歷經(jīng)艱難得以上市的創(chuàng)新藥如何實(shí)現(xiàn)盈利，最終將會(huì)遇到支付上的難題。李天泉認(rèn)為：“國(guó)內(nèi)醫(yī)保支付市場(chǎng)是有限的，花天價(jià)的研發(fā)費(fèi)用，在中國(guó)賣一個(gè)天價(jià)的產(chǎn)品，實(shí)際上很難進(jìn)入醫(yī)保。而國(guó)外的商業(yè)保險(xiǎn)緩解了這一問題。”美國(guó)的創(chuàng)新藥能賣一個(gè)高價(jià)，因?yàn)橛邢鄬?duì)健全的醫(yī)療保險(xiǎn)體系。其保險(xiǎn)體系主要包括政府設(shè)立的Medicare/Medicaid醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)（覆蓋老人/貧困人群和兒童的醫(yī)療保障）和私人保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)等。其中，超過80%的美國(guó)人購(gòu)買了私人健康保險(xiǎn)產(chǎn)品，與公共醫(yī)療保險(xiǎn)形成互補(bǔ)。“出?！背闪藝?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企呼聲最高的一條新道路，根源在于解決藥物研發(fā)的成本收回和盈利問題——既然在中國(guó)市場(chǎng)收不回，那就到歐美市場(chǎng)收回“相對(duì)于百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)等，恒瑞這樣的企業(yè)在國(guó)際化上還沒有特別好的起點(diǎn)?！?/span>在中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域，被大藥企收購(gòu)，只是階段性出路，并非最完美的結(jié)局。不斷攻堅(jiān)First-in-class或Best-in-class創(chuàng)新藥，才應(yīng)該是創(chuàng)新藥企一直追求的“最高理想”。
